Diffuse midline glioma invasion and metastasis rely on cell-autonomous signaling
Marco Bruschi
(1)
,
Lilia Midjek
(1)
,
Yassine Ajlil
(1)
,
Stephanie Vairy
(1)
,
Manon Lancien
(2, 1)
,
Samia Ghermaoui
,
Thomas Kergrohen
(1)
,
Maite Verreault
(3, 4)
,
Ahmed Idbaih
(4)
,
Carlos Alberto Oliveira de Biagi
,
Ilon Liu
,
Mariella Filbin
(5, 6)
,
Kevin Beccaria
(7, 1)
,
Thomas Blauwblomme
(8)
,
Stephanie Puget
(9, 10)
,
Arnault Tauziede-Espariat
(11)
,
Pascale Varlet
(12)
,
Volodia Dangouloff-Ros
(7, 13)
,
Nathalie Boddaert
(14, 15)
,
Gwenael Le Teuff
(16, 17)
,
Jacques Grill
(1, 18)
,
Guillaume Montagnac
(19)
,
Nadia Elkhatib
(19)
,
Marie-Anne Debily
(1, 20)
,
David Castel
(1, 18)
1
PMNCO -
Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie
2 SIMoS - Service d'Ingénierie Moléculaire pour la Santé (ex SIMOPRO)
3 CHU Charles Foix [AP-HP]
4 ICM - Institut du Cerveau = Paris Brain Institute
5 Dana-Farber Cancer Institute [Boston]
6 BROAD INSTITUTE - Broad Institute of MIT and Harvard
7 AP-HP - Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)
8 Service de neurologie pédiatrique [CHU Necker]
9 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
10 Hôpital Pierre Zobda-Quitman [CHU de la Martinique]
11 GHU Paris Psychiatrie et Neurosciences
12 IPNP - U1266 Inserm - Institut de psychiatrie et neurosciences de Paris
13 UAR 3633 / US24 - Structure Fédérative de Recherche Necker
14 CB - CB - Centre Borelli - UMR 9010
15 ERL Inserm U1299 - Trajectoires développementales en psychiatrie : mesures et modélisations
16 CESP - Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations
17 IGR - Institut Gustave Roussy
18 Département de cancérologie de l'enfant et de l'adolescent [Gustave Roussy]
19 TCD - Dynamique des cellules tumorales
20 UEVE - Université d'Évry-Val-d'Essonne
2 SIMoS - Service d'Ingénierie Moléculaire pour la Santé (ex SIMOPRO)
3 CHU Charles Foix [AP-HP]
4 ICM - Institut du Cerveau = Paris Brain Institute
5 Dana-Farber Cancer Institute [Boston]
6 BROAD INSTITUTE - Broad Institute of MIT and Harvard
7 AP-HP - Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)
8 Service de neurologie pédiatrique [CHU Necker]
9 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
10 Hôpital Pierre Zobda-Quitman [CHU de la Martinique]
11 GHU Paris Psychiatrie et Neurosciences
12 IPNP - U1266 Inserm - Institut de psychiatrie et neurosciences de Paris
13 UAR 3633 / US24 - Structure Fédérative de Recherche Necker
14 CB - CB - Centre Borelli - UMR 9010
15 ERL Inserm U1299 - Trajectoires développementales en psychiatrie : mesures et modélisations
16 CESP - Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations
17 IGR - Institut Gustave Roussy
18 Département de cancérologie de l'enfant et de l'adolescent [Gustave Roussy]
19 TCD - Dynamique des cellules tumorales
20 UEVE - Université d'Évry-Val-d'Essonne
Marco Bruschi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1360638
- ORCID : 0000-0002-8249-0757
Samia Ghermaoui
- Fonction : Auteur
Ahmed Idbaih
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760123
- ORCID : 0000-0001-5290-1204
- IdRef : 114953139
Carlos Alberto Oliveira de Biagi
- Fonction : Auteur
Ilon Liu
- Fonction : Auteur
Thomas Blauwblomme
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1311726
- ORCID : 0000-0003-4076-9642
Jacques Grill
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1114968
- ORCID : 0000-0003-4773-3001
David Castel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1322052
- IdHAL : david-castel
- ORCID : 0000-0003-0247-080X
Résumé
Abstract Background Diffuse midline gliomas (DMG) are pediatric tumors with negligible 2-year survival after diagnosis characterized by their ability to infiltrate the central nervous system. In the hope of controlling the local growth and slowing the disease, all patients receive radiotherapy. However, distant progression occurs frequently in DMG patients. Current clues as to what causes tumor infiltration circle mainly around the tumor microenvironment, but there are currently no known determinants to predict the degree of invasiveness. Methods In this study, we use patient-derived glioma stem cells (GSCs) to create patient-specific 3D avatars to model interindividual invasion and elucidate the cellular supporting mechanisms. Results We show that GSC models in 3D mirror the invasive behavior of the parental tumors, thus proving the ability of DMG to infiltrate as an autonomous characteristic of tumor cells. Furthermore, we distinguished 2 modes of migration, mesenchymal and ameboid-like, and associated the ameboid-like modality with GSCs derived from the most invasive tumors. Using transcriptomics of both organoids and primary tumors, we further characterized the invasive ameboid-like tumors as oligodendrocyte progenitor-like, with highly contractile cytoskeleton and reduced adhesion ability driven by crucial over-expression of bone morphogenetic pathway 7 (BMP7). Finally, we deciphered MEK, ERK, and Rho/ROCK kinases activated downstream of the BMP7 stimulation as actionable targets controlling tumor cell motility. Conclusions Our findings identify 2 new therapeutic avenues. First, patient-derived GSCs represent a predictive tool for patient stratification in order to adapt irradiation strategies. Second, autocrine and short-range BMP7-related signaling becomes a druggable target to prevent DMG spread and metastasis.