La totipotence est la capacité d’une cellule à générer un organisme entier, une propriété qui caractérise les premières cellules embryonnaires, comme le zygote et les blastomères. Dans cette revue, nous proposons une rétrospective des avancées réalisées au cours de la dernière décennie concernant l’étude de la totipotence avec, notamment, la découverte des cellules ES murines exprimant des marqueurs du stade 2-cellules (2CLC). Ce modèle a considérablement contribué à la meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la totipotence (facteurs pionniers, régulation épigénétique, épissage, maturation nucléaire). Les cellules 2CLC ont aussi ouvert la voie au développement de nouveaux modèles cellulaires de totipotence humaine.