Assessment of Mendelian and risk factor genes in Alzheimer disease: a prospective nationwide clinical utility study and recommendations for genetic screening
Gael Nicolas
(1)
,
Aline Zarea
(1)
,
Morgane Lacour
(1)
,
Olivier Quenez
(1)
,
Stephane Rousseau
(1)
,
Anne-Claire Richard
(1)
,
Antoine Bonnevalle
(1)
,
Catherine Schramm
(1)
,
Robert Olaso
(2)
,
Florian Sandron
(2)
,
Anne Boland
(2)
,
Jean-Francois Deleuze
(2)
,
Daniela Andriuta
(3, 4)
,
Pierre Anthony
,
Sophie Auriacombe
(5, 6)
,
Anna-Chloe Balageas
,
Guillaume Ballan
,
Melanie Barbay
(4, 3)
,
Yannick Bejot
(7)
,
Serge Belliard
(7)
,
Marie Benaiteau
(8)
,
Karim Bennys
(9)
,
Stephanie Bombois
(10)
,
Claire Boutoleau-Bretonniere
(11)
,
Pierre Branger
(12)
,
Jasmine Carlier
(8)
,
Leslie Cartz-Piver
(13)
,
Pascaline Cassagnaud
(14)
,
Mathieu-Pierre Ceccaldi
(15)
,
Valerie Chauvire
(16)
,
Yaohua Chen
(17)
,
Julien Cogez
(18)
,
Emmanuel Cognat
(2)
,
Fabienne Contegal-Callier
,
Lea Corneille
,
Philippe Couratier
,
Benjamin Cretin
,
Charlotte Crinquette
,
Benjamin Dauriat
,
Sophie Dautricourt
,
Vincent de la Sayette
,
Astrid de Liege
,
Didier Deffond
,
Florence Demurger
,
Vincent Deramecourt
,
Celine Derollez
,
Elsa Dionet
,
Martine Doco Fenzy
,
Julien Dumurgier
,
Anais Dutray
,
Frederique Etcharry-Bouyx
,
Maite Formaglio
,
Audrey Gabelle
,
Anne Gainche-Salmon
,
Olivier Godefroy
(4, 3)
,
Mathilde Graber
,
Chloe Gregoire
,
Stephan Grimaldi
,
Julien Gueniat
,
Claude Gueriot
,
Virginie Guillet-Pichon
,
Sophie Haffen
,
Cezara-Roxana Hanta
,
Clemence Hardy
,
Geoffroy Hautecloque
,
Camille Heitz
,
Claire Hourregue
,
Therese Jonveaux
,
Snejana Jurici
,
Lejla Koric
,
Pierre Krolak-Salmon
,
Julien Lagarde
(19)
,
Helene-Marie Lanoiselee
,
Brice Laurens
,
Isabelle Le Ber
,
Gwenael Le Guyader
,
Amelie Leblanc
,
Thibaud Lebouvier
,
Richard Levy
,
Anais Lippi
,
Marie-Anne Mackowiak
,
Eloi Magnin
,
Cecilia Marelli
,
Olivier Martinaud
,
Aurelien Maureille
,
Raffaella Migliaccio
,
Emilie Milongo-Rigal
,
Sophie Mohr
,
Helene Mollion
,
Alexandre Morin
,
Julia Nivelle
,
Camille Noiray
(19)
,
Pauline Olivieri
(19)
,
Claire Paquet
,
Jeremie Pariente
(20, 8)
,
Florence Pasquier
,
Alexandre Perron
,
Nathalie Philippi
,
Vincent Planche
(5)
,
Helene Pouclet-Courtemanche
,
Marie Rafiq
(20, 8)
,
Adeline Rollin-Sillaire
,
Carole Roue-Jagot
(19)
,
Dario Saracino
,
Marie Sarazin
(19)
,
Mathilde Sauvee
,
Francois Sellal
,
Marc Teichmann
,
Christel Thauvin
,
Quentin Thomas
,
Camille Tisserand
,
Cedric Turpinat
,
Laurene van Damme
,
Olivier Vercruysse
,
Nicolas Villain
,
Nathalie Wagemann
,
Camille Charbonnier
,
David Wallon
1
UNIROUEN -
Université de Rouen Normandie
2 CNRGH - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
3 LNFP - Laboratoire de Neurosciences Fonctionnelles et Pathologies - UR UPJV 4559
4 CHU Amiens-Picardie
5 IMN - Institut des Maladies Neurodégénératives [Bordeaux]
6 BPH - Bordeaux population health
7 NIMH - Neuropsychologie et imagerie de la mémoire humaine
8 Département Neurologie [CHU Toulouse]
9 CHU Montpellier = Montpellier University Hospital
10 Plateforme PRISME [ICM Paris]
11 CIC - Nantes
12 CHU Toulouse - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
13 EpiMaCT - Epidémiologie des Maladies Chroniques en zone tropicale
14 CNRMAJ - Centre national de référence pour les malades Alzheimer jeunes
15 INP - Institut de neurophysiopathologie
16 Centre de reference des maladies neuromusculaires Nantes-Angers, CHU d'Angers et Nantes
17 Excellence Laboratory LabEx DISTALZ
18 UNICAEN - Université de Caen Normandie
19 BIOMAPS - LaBoratoire d'Imagerie biOmédicale MultimodAle Paris-Saclay
20 ToNIC - Toulouse NeuroImaging Center
2 CNRGH - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
3 LNFP - Laboratoire de Neurosciences Fonctionnelles et Pathologies - UR UPJV 4559
4 CHU Amiens-Picardie
5 IMN - Institut des Maladies Neurodégénératives [Bordeaux]
6 BPH - Bordeaux population health
7 NIMH - Neuropsychologie et imagerie de la mémoire humaine
8 Département Neurologie [CHU Toulouse]
9 CHU Montpellier = Montpellier University Hospital
10 Plateforme PRISME [ICM Paris]
11 CIC - Nantes
12 CHU Toulouse - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
13 EpiMaCT - Epidémiologie des Maladies Chroniques en zone tropicale
14 CNRMAJ - Centre national de référence pour les malades Alzheimer jeunes
15 INP - Institut de neurophysiopathologie
16 Centre de reference des maladies neuromusculaires Nantes-Angers, CHU d'Angers et Nantes
17 Excellence Laboratory LabEx DISTALZ
18 UNICAEN - Université de Caen Normandie
19 BIOMAPS - LaBoratoire d'Imagerie biOmédicale MultimodAle Paris-Saclay
20 ToNIC - Toulouse NeuroImaging Center
Daniela Andriuta
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1146423
- ORCID : 0000-0002-1191-7178
- IdRef : 181377853
Pierre Anthony
- Fonction : Auteur
Anna-Chloe Balageas
- Fonction : Auteur
Guillaume Ballan
- Fonction : Auteur
Melanie Barbay
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1155750
- ORCID : 0000-0002-7016-7741
- IdRef : 190059109
Fabienne Contegal-Callier
- Fonction : Auteur
Lea Corneille
- Fonction : Auteur
Philippe Couratier
- Fonction : Auteur
Benjamin Cretin
- Fonction : Auteur
Charlotte Crinquette
- Fonction : Auteur
Benjamin Dauriat
- Fonction : Auteur
Sophie Dautricourt
- Fonction : Auteur
Vincent de la Sayette
- Fonction : Auteur
Astrid de Liege
- Fonction : Auteur
Didier Deffond
- Fonction : Auteur
Florence Demurger
- Fonction : Auteur
Vincent Deramecourt
- Fonction : Auteur
Celine Derollez
- Fonction : Auteur
Elsa Dionet
- Fonction : Auteur
Martine Doco Fenzy
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1115002
- ORCID : 0000-0001-7429-6201
- IdRef : 075681404
Julien Dumurgier
- Fonction : Auteur
Anais Dutray
- Fonction : Auteur
Frederique Etcharry-Bouyx
- Fonction : Auteur
Maite Formaglio
- Fonction : Auteur
Audrey Gabelle
- Fonction : Auteur
Anne Gainche-Salmon
- Fonction : Auteur
Olivier Godefroy
- Fonction : Auteur
- PersonId : 901333
- ORCID : 0000-0001-6789-6620
- IdRef : 068994737
Mathilde Graber
- Fonction : Auteur
Chloe Gregoire
- Fonction : Auteur
Stephan Grimaldi
- Fonction : Auteur
Julien Gueniat
- Fonction : Auteur
Claude Gueriot
- Fonction : Auteur
Virginie Guillet-Pichon
- Fonction : Auteur
Sophie Haffen
- Fonction : Auteur
Cezara-Roxana Hanta
- Fonction : Auteur
Clemence Hardy
- Fonction : Auteur
Geoffroy Hautecloque
- Fonction : Auteur
Camille Heitz
- Fonction : Auteur
Claire Hourregue
- Fonction : Auteur
Therese Jonveaux
- Fonction : Auteur
Snejana Jurici
- Fonction : Auteur
Lejla Koric
- Fonction : Auteur
Pierre Krolak-Salmon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 920058
Helene-Marie Lanoiselee
- Fonction : Auteur
Brice Laurens
- Fonction : Auteur
Isabelle Le Ber
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1088735
- IdRef : 081188110
Gwenael Le Guyader
- Fonction : Auteur
Amelie Leblanc
- Fonction : Auteur
Thibaud Lebouvier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 754049
- IdHAL : thibaud-lebouvier
- ORCID : 0000-0002-6630-394X
- IdRef : 177112190
Richard Levy
- Fonction : Auteur
Anais Lippi
- Fonction : Auteur
Marie-Anne Mackowiak
- Fonction : Auteur
Eloi Magnin
- Fonction : Auteur
Cecilia Marelli
- Fonction : Auteur
Olivier Martinaud
- Fonction : Auteur
Aurelien Maureille
- Fonction : Auteur
Raffaella Migliaccio
- Fonction : Auteur
Emilie Milongo-Rigal
- Fonction : Auteur
Sophie Mohr
- Fonction : Auteur
Helene Mollion
- Fonction : Auteur
Alexandre Morin
- Fonction : Auteur
Julia Nivelle
- Fonction : Auteur
Claire Paquet
- Fonction : Auteur
Jeremie Pariente
- Fonction : Auteur
- PersonId : 960621
- ORCID : 0000-0002-9850-296X
- IdRef : 05673736X
Florence Pasquier
- Fonction : Auteur
Alexandre Perron
- Fonction : Auteur
Nathalie Philippi
- Fonction : Auteur
Helene Pouclet-Courtemanche
- Fonction : Auteur
Adeline Rollin-Sillaire
- Fonction : Auteur
Dario Saracino
- Fonction : Auteur
Mathilde Sauvee
- Fonction : Auteur
Francois Sellal
- Fonction : Auteur
Marc Teichmann
- Fonction : Auteur
Christel Thauvin
- Fonction : Auteur
Quentin Thomas
- Fonction : Auteur
Camille Tisserand
- Fonction : Auteur
Cedric Turpinat
- Fonction : Auteur
Laurene van Damme
- Fonction : Auteur
Olivier Vercruysse
- Fonction : Auteur
Nicolas Villain
- Fonction : Auteur
Nathalie Wagemann
- Fonction : Auteur
Camille Charbonnier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1223285
- ORCID : 0000-0003-1172-0196
- IdRef : 170104796
David Wallon
- Fonction : Auteur
Résumé
Purpose: To assess the likely pathogenic/pathogenic (LP/P) variants rates in Mendelian dementia genes and the moderate-to-strong risk factors rates in patients with Alzheimer disease (AD).
Methods: We included 700 patients in a prospective study and performed exome sequencing. A panel of 28 Mendelian and 6 risk-factor genes was interpreted and returned to patients. We built a framework for risk variant interpretation and risk gradation and assessed the detection rates among early-onset AD (EOAD, age of onset (AOO) ≤65 years, n = 608) depending on AOO and pedigree structure and late-onset AD (66 < AOO < 75, n = 92).
Results: Twenty-one patients carried a LP/P variant in a Mendelian gene (all with EOAD, 3.4%), 20 of 21 affected APP, PSEN1, or PSEN2. LP/P variant detection rates in EOAD ranged from 1.7% to 11.6% based on AOO and pedigree structure. Risk factors were found in 69.5% of the remaining 679 patients, including 83 (12.2%) being heterozygotes for rare risk variants, in decreasing order of frequency, in TREM2, ABCA7, ATP8B4, SORL1, and ABCA1, including 5 heterozygotes for multiple rare risk variants, suggesting non-monogenic inheritance, even in some autosomal-dominant-like pedigrees.
Conclusion: We suggest that genetic screening should be proposed to all EOAD patients and should no longer be prioritized based on pedigree structure.
Domaines
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