DOCK11 deficiency in patients with X-linked actinopathy and autoimmunity - Archive ouverte HAL
Article Dans Une Revue Blood Année : 2023

DOCK11 deficiency in patients with X-linked actinopathy and autoimmunity

Charlotte Boussard
  • Fonction : Auteur
Laure Delage
Tania Gajardo
  • Fonction : Auteur
Alexandre Kauskot
Hémostase, Inflammation, Thrombose
Maxime Batignes
Nicolas Goudin
  • Fonction : Auteur
Marie-Claude Stolzenberg
Camille Brunaud
  • Fonction : Auteur
Patricia Panikulam
Quentin Riller
Maryse Moya-Nilges
  • Fonction : Auteur
Jean Solarz
Christelle Reperant
  • Fonction : Auteur
Béatrice Durel
  • Fonction : Auteur
Jean-Claude Bordet
  • Fonction : Auteur
Olivier Pellé
Corinne Lebreton
  • Fonction : Auteur
Aude Magerus-Chatinet
Vithura Pirabakaran
  • Fonction : Auteur
Pablo Vargas
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1364376
  • IdHAL : pvargas
CV
Sébastien Dupichaud
  • Fonction : Auteur
Marie Jeanpierre
  • Fonction : Auteur
Angélique Vinit
CV
Mohammed Zarhrate
  • Fonction : Auteur
Cécile Masson
Nathalie Aladjidi
Peter Arkwright
  • Fonction : Auteur
Brigitte Bader-Meunier
  • Fonction : Auteur
Sandrine Baron Joly
  • Fonction : Auteur
Joy Benadiba
  • Fonction : Auteur
Elise Bernard
  • Fonction : Auteur
Dominique Berrebi
  • Fonction : Auteur
Christine Bodemer
  • Fonction : Auteur
Martin Castelle
Fabienne Charbit-Henrion
Marwa Chbihi
Agathe Debray
  • Fonction : Auteur
Philippe Drabent
Sylvie Fraitag
  • Fonction : Auteur
Miguel Hié
  • Fonction : Auteur
Judith Landman-Parker
  • Fonction : Auteur
Ludovic Lhermitte
  • Fonction : Auteur
Despina Moshous
Pierre Rohrlich
  • Fonction : Auteur
Frank Ruemmele
  • Fonction : Auteur
Anne Welfringer-Morin
  • Fonction : Auteur
Maud Tusseau
  • Fonction : Auteur
Alexandre Belot
Nadine Cerf-Bensussan
Marie Roelens
Capucine Picard
Bénédicte Neven
  • Fonction : Auteur
Alain Fischer
  • Fonction : Auteur
Isabelle Callebaut
  • Fonction : Auteur
Mickaël Mathieu Ménager
Fernando Sepulveda
CV
Frédéric Adam
Hémostase, Inflammation, Thrombose
Frédéric Rieux-Laucat
CV

Résumé

Dedicator of cytokinesis (DOCK) proteins play a central role in actin cytoskeleton regulation. This is highlighted by the DOCK2 and DOCK8 deficiencies leading to actinopathies and immune deficiencies. DOCK8 and DOCK11 activate CDC42, a RHO-GTPase involved in actin cytoskeleton dynamics, among many cellular functions. The role of DOCK11 in human immune disease has been long suspected but has never been described so far. We studied eight male patients, from seven unrelated families, with hemizygous DOCK11 missense variants leading to reduced DOCK11 expression. The patients were presenting with early-onset autoimmunity, including cytopenia, systemic lupus erythematosus, skin, and digestive manifestations. Patients' platelets exhibited abnormal ultrastructural morphology and spreading as well as impaired CDC42 activity. In vitro activated T cells and B lymphoblastoid cell lines (B-LCL) of patients exhibited aberrant protrusions and abnormal migration speed in confined channels concomitant with altered actin polymerization during migration. A DOCK11 knock-down recapitulated these abnormal cellular phenotypes in monocytes-derived dendritic cells (MDDC) and primary activated T cells from healthy controls. Lastly, in line with the patients' autoimmune manifestations, we also observed abnormal regulatory T cells (Tregs) phenotype with profoundly reduced FOXP3 and IKZF2 expression. Moreover, we found a reduced T cell proliferation and an impaired STAT5B phosphorylation upon IL2 stimulation of the patients' lymphocytes. In conclusion, DOCK11 deficiency is a new X-linked immune-related actinopathy leading to impaired CDC42 activity and STAT5 activation, and associated with abnormal actin cytoskeleton remodeling as well as Tregs phenotype culminating in immune dysregulation and severe early-onset autoimmunity.

Domaines

Hématologie

Alexandre Kauskot  : Connectez-vous pour contacter le contributeur

https://hal.science/hal-04455529

Soumis le : mardi 13 février 2024-15:54:19

Dernière modification le : mercredi 30 octobre 2024-21:45:23

Fichier non déposé

Dates et versions

hal-04455529 , version 1 (13-02-2024)

Identifiants

Citer

Charlotte Boussard, Laure Delage, Tania Gajardo, Alexandre Kauskot, Maxime Batignes, et al.. DOCK11 deficiency in patients with X-linked actinopathy and autoimmunity. Blood, 2023, ⟨10.1182/blood.2022018486⟩. ⟨hal-04455529⟩

Exporter

BibTeX XML-TEI Dublin Core DC Terms EndNote DataCite

Collections

UNIV-PARIS-SACLAY ANR GS-LIFE-SCIENCES-HEALTH GS-HEALTH-DRUG-SCIENCES FRM HITH
26 Consultations
0 Téléchargements

Altmetric

Partager

More