Multiple molecular diagnoses in the field of intellectual disability and congenital anomalies: 3.5% of all positive cases
Caroline Racine
(1, 2)
,
Anne-Sophie Denommé-Pichon
(3, 2)
,
Camille Engel
(2)
,
Frederic Tran Mau-Them
(2, 3)
,
Ange-Line Bruel
(2, 3)
,
Antonio Vitobello
(2, 3)
,
Hana Safraou
(2, 3)
,
Arthur Sorlin
(2, 1, 4)
,
Sophie Nambot
(1, 3, 4)
,
Julian Delanne
(1, 4)
,
Aurore Garde
(1, 4)
,
Estelle Colin
(5, 2)
,
Sébastien Moutton
(1, 4)
,
Julien Thevenon
(1, 4)
,
Nolwenn Jean-Marçais
(1, 4)
,
Marjolaine Willems
(6)
,
David Geneviève
(7, 6)
,
Lucile Pinson
(6)
,
Laurence Perrin
(8)
,
Fanny Laffargue
(9)
,
James Lespinasse
(10)
,
Elodie Lacaze
(11)
,
Arnaud Molin
(12, 13)
,
Marion Gerard
(12)
,
Laetitia Lambert
(14)
,
Charlotte Benigni
(14)
,
Olivier Patat
(15)
,
Valentin Bourgeois
(6, 16)
,
Charlotte Poe
(6, 16)
,
Martin Chevarin
(6, 16)
,
Victor Couturier
(6, 16)
,
Philippine Garret
(6, 16)
,
Christophe Philippe
(6, 16)
,
Yannis Duffourd
(6, 16)
,
Laurence Faivre
(16, 1, 4)
,
Christel Thauvin-Robinet
(16, 1, 4)
1
FHU TRANSLAD (CHU de Dijon)
2 UF6254 - Unité fonctionnelle d' Innovation en Diagnostic Génomique des Maladies Rares (CHU Dijon)
3 PADYS - Physiopathologie des Dyslipidémies (CTM UMR 1231)
4 Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon)
5 Département de Biochimie et Génétique [Angers]
6 Département de génétique médicale, maladies rares et médecine personnalisée [CHU Montpellier]
7 Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB)
8 Département de génétique
9 Service Génétique Médicale [CHU Clermont-Ferrand]
10 Unité de Génétique médicale
11 Département de génétique medicale
12 Service de Génétique [CHU Caen]
13 BIOTARGEN - Biologie, génétique et thérapies ostéoarticulaires et respiratoires
14 Service de Génétique Clinique [CHRU Nancy]
15 Service de Génétique medicale
16 GAD - Génétique des anomalies du développement (CTM UMR 1231)
2 UF6254 - Unité fonctionnelle d' Innovation en Diagnostic Génomique des Maladies Rares (CHU Dijon)
3 PADYS - Physiopathologie des Dyslipidémies (CTM UMR 1231)
4 Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon)
5 Département de Biochimie et Génétique [Angers]
6 Département de génétique médicale, maladies rares et médecine personnalisée [CHU Montpellier]
7 Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB)
8 Département de génétique
9 Service Génétique Médicale [CHU Clermont-Ferrand]
10 Unité de Génétique médicale
11 Département de génétique medicale
12 Service de Génétique [CHU Caen]
13 BIOTARGEN - Biologie, génétique et thérapies ostéoarticulaires et respiratoires
14 Service de Génétique Clinique [CHRU Nancy]
15 Service de Génétique medicale
16 GAD - Génétique des anomalies du développement (CTM UMR 1231)
Caroline Racine
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1187502
- ORCID : 0000-0003-2378-5982
Anne-Sophie Denommé-Pichon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 820010
- ORCID : 0000-0002-8986-8222
Frederic Tran Mau-Them
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1220476
- ORCID : 0000-0002-3795-9456
Ange-Line Bruel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1187506
- ORCID : 0000-0002-0526-465X
Julian Delanne
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1350967
- ORCID : 0000-0001-8398-7063
Philippine Garret
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1187503
- ORCID : 0000-0003-2551-3606
Résumé
Purpose Wide access to clinical exome/genome sequencing (ES/GS) enables the identification of multiple molecular diagnoses (MMDs), being a long-standing but underestimated concept, defined by two or more causal loci implicated in the phenotype of an individual with a rare disease. Only few series report MMDs rates (1.8% to 7.1%). This study highlights the increasing role of MMDs in a large cohort of individuals addressed for congenital anomalies/intellectual disability (CA/ID). Methods From 2014 to 2021, our diagnostic laboratory rendered 880/2658 positive ES diagnoses for CA/ID aetiology. Exhaustive search on MMDs from ES data was performed prospectively (January 2019 to December 2021) and retrospectively (March 2014 to December 2018). Results MMDs were identified in 31/880 individuals (3.5%), responsible for distinct (9/31) or overlapping (22/31) phenotypes, and potential MMDs in 39/880 additional individuals (4.4%). Conclusion MMDs are frequent in CA/ID and remain a strong challenge. Reanalysis of positive ES data appears essential when phenotypes are partially explained by the initial diagnosis or atypically enriched overtime. Up-to-date clinical data, clinical expertise from the referring physician, strong interactions between clinicians and biologists, and increasing gene discoveries and improved ES bioinformatics tools appear all the more fundamental to enhance chances of identifying MMDs. It is essential to provide appropriate patient care and genetic counselling.