Aberrant DNA repair reveals a vulnerability in histone H3.3-mutant brain tumors - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Nucleic Acids Research Année : 2024

Aberrant DNA repair reveals a vulnerability in histone H3.3-mutant brain tumors

Byungjin Kim
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Robert Siddaway
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Brian Raught
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Chun-Min Shan
Robert Reid
Takenori Toda
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Rodney Rothstein
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Alexander Crane
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Frank Dubois
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Ignasi Forne
Axel Imhof
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Pratiti Bandopadhayay
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Rameen Beroukhim
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Valeria Naim
Songtao Jia
Cynthia Hawkins
Beatrice Rondinelli
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Sophie Polo

Résumé

Pediatric high-grade gliomas (pHGG) are devastating and incurable brain tumors with recurrent mutations in histone H3.3. These mutations promote oncogenesis by dysregulating gene expression through alterations of histone modifications. We identify aberrant DNA repair as an independent mechanism, which fosters genome instability in H3.3 mutant pHGG, and opens new therapeutic options. The two most frequent H3.3 mutations in pHGG, K27M and G34R, drive aberrant repair of replication-associated damage by non-homologous end joining (NHEJ). Aberrant NHEJ is mediated by the DNA repair enzyme polynucleotide kinase 3′-phosphatase (PNKP), which shows increased association with mutant H3.3 at damaged replication forks. PNKP sustains the proliferation of cells bearing H3.3 mutations, thus conferring a molecular vulnerability, specific to mutant cells, with potential for therapeutic targeting.
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Dates et versions

hal-04441938 , version 1 (06-02-2024)

Identifiants

Citer

Giulia Giacomini, Sandra Piquet, Odile Chevallier, Juliette Dabin, Siau-Kun Bai, et al.. Aberrant DNA repair reveals a vulnerability in histone H3.3-mutant brain tumors. Nucleic Acids Research, inPress, ⟨10.1093/nar/gkad1257⟩. ⟨hal-04441938⟩
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