Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy in untreated advanced pleural mesothelioma in Canada, Italy, and France: a phase 3, open-label, randomised controlled trial - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue The Lancet Année : 2023

Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy in untreated advanced pleural mesothelioma in Canada, Italy, and France: a phase 3, open-label, randomised controlled trial

Quincy Chu
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Francesco Perrone
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Wei Tu
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Maria Carmela Piccirillo
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Federica Grosso
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Giuseppe Lo Russo
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Marie Florescu
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Manlio Mencoboni
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Alessandro Morabito
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Fabiana Letizia Cecere
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Giovanni Luca Ceresoli
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David Dawe
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Paolo Andrea Zucali
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Maria Pagano
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John Goffin
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Myriam Locatelli Sanchez
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Cesare Gridelli
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Gerard Zalcman
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Xavier Quantin
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Virginie Westeel
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Piera Gargiulo
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Sara Delfanti
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Dongsheng Tu
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Christopher Lee
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Natasha Leighl
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Joana Sederias
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Pamela Brown-Walker
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Yiwen Luo
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Sylvie Lantuejoul
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Ming-Sound Tsao
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Arnaud Scherpereel
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Penelope Bradbury
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Scott Laurie
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Lesley Seymour
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Résumé

Abstract Atezolizumab is an anti‐PDL1 approved for treating lung cancer. A threshold of 6 μg/mL in plasma has been associated with target engagement. The extent to which patients could be overexposed with the standard 1200 mg q3w dosing remains unknown. Here, we monitored atezolizumab peak and trough levels in 27 real‐world patients with lung cancer as part of routine therapeutic drug monitoring. Individual pharmacokinetic (PK) parameters were calculated using a population approach and optimal dosing‐intervals were simulated with respect to the target trough levels. No patient had plasma levels below 6 μg/mL. The results showed that the mean trough level after the first treatment was 78.3 ± 17 μg/mL, that is, 13 times above the target concentration. The overall response rate was 55.5%. Low‐grade immune‐related adverse events was observed in 37% of patients. No relationship was found between exposure metrics of atezolizumab (i.e., minimum plasma concentration, maximum plasma concentration, and area under the curve) and pharmacodynamic end points (i.e., efficacy and toxicity). Further simulations suggest that the dosing interval could be extended from 21 days to 49 up to 136 days (mean: 85.7 days, i.e., q12w), while ensuring plasma levels still above the 6 μg/mL target threshold. This observational, real‐world study suggests that the standard 1200 mg q3w fixed‐dose regimen of atezolizumab results in significant overexposure in all the patients. This was not associated with increased side effects. As plasma levels largely exceed pharmacologically active concentrations, interindividual variability in PK parameters did not impact efficacy. Our data suggest that dosing intervals could be markedly extended with respect to the target threshold associated with efficacy.

Domaines

Cancer
Fichier non déposé

Dates et versions

hal-04390217 , version 1 (12-01-2024)

Identifiants

Citer

Quincy Chu, Francesco Perrone, Laurent Greillier, Wei Tu, Maria Carmela Piccirillo, et al.. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy in untreated advanced pleural mesothelioma in Canada, Italy, and France: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. The Lancet, 2023, 402 (10419), pp.2295-2306. ⟨10.1016/S0140-6736(23)01613-6⟩. ⟨hal-04390217⟩
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