C-terminal variants in CDC42 drive type I interferon-dependent autoinflammation in NOCARH syndrome reversible by ruxolitinib - Archive ouverte HAL
Article Dans Une Revue Clinical Immunology Année : 2023

C-terminal variants in CDC42 drive type I interferon-dependent autoinflammation in NOCARH syndrome reversible by ruxolitinib

Friedrich G Kapp
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Stefanie Kretschmer
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Cora C. A. Beckmann
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Lena Wäsch
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Anne Molitor
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Raphaël Carapito
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Mario Schubert
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Nadja Lucas
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Solène Conrad
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Sylvaine Poignant
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Bertrand Isidor
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Meino Rohlfs
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Ayşenur Paç Kisaarslan
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Denny Schanze
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Martin Zenker
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Annette Schmitt-Graeff
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Brigitte Strahm
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Anke Peters
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Ayami Yoshimi
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Wolfgang Driever
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Thomas Zillinger
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Claudia Günther
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Shovamayee Maharana
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Kaomei Guan
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Christoph Klein
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Stephan Ehl
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Charlotte M Niemeyer
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Ekrem Unal
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Seiamak Bahram
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Fabian Hauck
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Min Ae Lee-Kirsch
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Carsten Speckmann
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Résumé

C-terminal variants in CDC42 encoding cell division control protein 42 homolog underlie neonatal-onset cytopenia, autoinflammation, rash, and hemophagocytic lymphohistiocytosis (NOCARH). Pyrin inflammasome hyperactivation has been shown to contribute to disease pathophysiology. However, mortality of NOCARH patients remains high despite inflammasome-focused treatments. Here, we demonstrate in four NOCARH patients from three families that cell-intrinsic activation of type I interferon (IFN) is a previously unrecognized driver of autoinflammation in NOCARH. Our data show that aberrant innate immune activation is caused by sensing of cytosolic nucleic acids released from mitochondria, which exhibit disturbances in integrity and dynamics due to CDC42 dysfunction. In one of our patients, treatment with the Janus kinase inhibitor ruxolitinib led to complete remission, indicating that inhibition of type I IFN signaling may have an important role in the management of autoinflammation in patients with NOCARH.

Mots clés

Domaines

Immunologie
Fichier non déposé

Dates et versions

hal-04380992 , version 1 (08-01-2024)

Identifiants

Citer

Friedrich G Kapp, Stefanie Kretschmer, Cora C. A. Beckmann, Lena Wäsch, Anne Molitor, et al.. C-terminal variants in CDC42 drive type I interferon-dependent autoinflammation in NOCARH syndrome reversible by ruxolitinib. Clinical Immunology, 2023, 256, ⟨10.1016/j.clim.2023.109777⟩. ⟨hal-04380992⟩

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