Article Dans Une Revue Neurology Année : 2022

Genome-wide Association and Meta-analysis of Age at Onset in Parkinson Disease: Evidence from the COURAGE-PD Consortium

Sandeep Grover , Ashwin Ashok Kumar Sreelatha , Lasse Pihlstrom , Cloé Domenighetti , Claudia Schulte , Pierre-Emmanuel Sugier , Milena Radivojkov-Blagojevic , Peter Lichtner , Océane Mohamed , Berta Portugal , Zied Landoulsi , Patrick May , Dheeraj Bobbili , Connor Edsall , Felix Bartusch , Maximilian Hanussek , Jens Krüger , Dena Hernandez , Cornelis Blauwendraat , George Mellick , Alexander Zimprich , Walter Pirker , Manuela Tan , Ekaterina Rogaeva , Anthony Lang , Sulev Koks , Pille Taba , Suzanne Lesage , Alexis Brice , Jean-Christophe Corvol , Marie-Christine Chartier-Harlin , Eugénie Mutez (1) , Kathrin Brockmann , Angela Deutschländer , Georges Hadjigeorgiou , Efthimos Dardiotis , Leonidas Stefanis , Athina Maria Simitsi , Enza Maria Valente , Simona Petrucci , Letizia Straniero , Anna Zecchinelli , Gianni Pezzoli , Laura Brighina , Carlo Ferrarese , Grazia Annesi , Andrea Quattrone , Monica Gagliardi , Lena Burbulla , Hirotaka Matsuo , Yusuke Kawamura , Nobutaka Hattori , Kenya Nishioka , Sun Ju Chung , Yun Joong Kim , Lukas Pavelka , Bart P.C. van de Warrenburg , Bastiaan Bloem , Andrew Singleton , Jan Aasly , Mathias Toft , Leonor Correia Guedes , Joaquim Ferreira , Soraya Bardien , Jonathan Carr , Eduardo Tolosa , Mario Ezquerra , Pau Pastor , Monica Diez-Fairen , Karin Wirdefeldt , Nancy Pedersen , Caroline Ran , Andrea Belin , Andreas Puschmann , Clara Hellberg , Carl Clarke , Karen Morrison , Dimitri Krainc , Matt Farrer , Rejko Kruger , Alexis Elbaz , Thomas Gasser , Manu Sharma
Sandeep Grover
Ashwin Ashok Kumar Sreelatha
  • Fonction : Auteur
Lasse Pihlstrom
Cloé Domenighetti
Claudia Schulte
  • Fonction : Auteur
Pierre-Emmanuel Sugier
Milena Radivojkov-Blagojevic
  • Fonction : Auteur
Peter Lichtner
  • Fonction : Auteur
Océane Mohamed
  • Fonction : Auteur
Berta Portugal
  • Fonction : Auteur
Zied Landoulsi
  • Fonction : Auteur
Patrick May
Dheeraj Bobbili
  • Fonction : Auteur
Connor Edsall
Felix Bartusch
Maximilian Hanussek
Jens Krüger
Dena Hernandez
  • Fonction : Auteur
Cornelis Blauwendraat
  • Fonction : Auteur
George Mellick
  • Fonction : Auteur
Alexander Zimprich
  • Fonction : Auteur
Walter Pirker
  • Fonction : Auteur
Manuela Tan
  • Fonction : Auteur
Ekaterina Rogaeva
  • Fonction : Auteur
Anthony Lang
  • Fonction : Auteur
Sulev Koks
Pille Taba
  • Fonction : Auteur
Suzanne Lesage
  • Fonction : Auteur
Alexis Brice
Jean-Christophe Corvol
Kathrin Brockmann
  • Fonction : Auteur
Angela Deutschländer
  • Fonction : Auteur
Georges Hadjigeorgiou
  • Fonction : Auteur
Efthimos Dardiotis
  • Fonction : Auteur
Leonidas Stefanis
  • Fonction : Auteur
Athina Maria Simitsi
  • Fonction : Auteur
Enza Maria Valente
Simona Petrucci
  • Fonction : Auteur
Letizia Straniero
Anna Zecchinelli
  • Fonction : Auteur
Gianni Pezzoli
Laura Brighina
  • Fonction : Auteur
Carlo Ferrarese
  • Fonction : Auteur
Grazia Annesi
  • Fonction : Auteur
Andrea Quattrone
  • Fonction : Auteur
Monica Gagliardi
  • Fonction : Auteur
Lena Burbulla
  • Fonction : Auteur
Hirotaka Matsuo
  • Fonction : Auteur
Yusuke Kawamura
  • Fonction : Auteur
Nobutaka Hattori
  • Fonction : Auteur
Kenya Nishioka
  • Fonction : Auteur
Sun Ju Chung
  • Fonction : Auteur
Yun Joong Kim
Lukas Pavelka
  • Fonction : Auteur
Bart P.C. van de Warrenburg
  • Fonction : Auteur
Bastiaan Bloem
  • Fonction : Auteur
Andrew Singleton
  • Fonction : Auteur
Jan Aasly
  • Fonction : Auteur
Mathias Toft
Leonor Correia Guedes
  • Fonction : Auteur
Joaquim Ferreira
  • Fonction : Auteur
Soraya Bardien
Jonathan Carr
  • Fonction : Auteur
Eduardo Tolosa
  • Fonction : Auteur
Mario Ezquerra
  • Fonction : Auteur
Pau Pastor
Monica Diez-Fairen
  • Fonction : Auteur
Karin Wirdefeldt
  • Fonction : Auteur
Nancy Pedersen
  • Fonction : Auteur
Caroline Ran
  • Fonction : Auteur
Andrea Belin
  • Fonction : Auteur
Andreas Puschmann
  • Fonction : Auteur
Clara Hellberg
  • Fonction : Auteur
Carl Clarke
  • Fonction : Auteur
Karen Morrison
  • Fonction : Auteur
Dimitri Krainc
Matt Farrer
Rejko Kruger
Alexis Elbaz
Thomas Gasser
  • Fonction : Auteur
Manu Sharma
  • Fonction : Auteur

Résumé

Background and Objectives Considerable heterogeneity exists in the literature concerning genetic determinants of the age at onset (AAO) of Parkinson disease (PD), which could be attributed to a lack of well-powered replication cohorts. The previous largest genome-wide association studies (GWAS) identified SNCA and TMEM175 loci on chromosome (Chr) 4 with a significant influence on the AAO of PD; these have not been independently replicated. This study aims to conduct a meta-analysis of GWAS of PD AAO and validate previously observed findings in worldwide populations. Methods A meta-analysis was performed on PD AAO GWAS of 30 populations of predominantly European ancestry from the Comprehensive Unbiased Risk Factor Assessment for Genetics and Environment in Parkinson's Disease (COURAGE-PD) Consortium. This was followed by combining our study with the largest publicly available European ancestry dataset compiled by the International Parkinson Disease Genomics Consortium (IPDGC). Results The COURAGE-PD Consortium included a cohort of 8,535 patients with PD (91.9%: Europeans and 9.1%: East Asians). The average AAO in the COURAGE-PD dataset was 58.9 years (SD = 11.6), with an underrepresentation of females (40.2%). The heritability estimate for AAO in COURAGE-PD was 0.083 (SE = 0.057). None of the loci reached genome-wide significance (p < 5 × 10-8). Nevertheless, the COURAGE-PD dataset confirmed the role of the previously published TMEM175 variant as a genetic determinant of the AAO of PD with Bonferroni-corrected nominal levels of significance (p < 0.025): (rs34311866: β(SE)COURAGE = 0.477(0.203), pCOURAGE = 0.0185). The subsequent meta-analysis of COURAGE-PD and IPDGC datasets (Ntotal = 25,950) led to the identification of 2 genome-wide significant association signals on Chr 4, including the previously reported SNCA locus (rs983361: β(SE)COURAGE+IPDGC = 0.720(0.122), pCOURAGE+IPDGC = 3.13 × 10-9) and a novel BST1 locus (rs4698412: β(SE)COURAGE+IPDGC = -0.526(0.096), pCOURAGE+IPDGC = 4.41 × 10-8). Discussion Our study further refines the genetic architecture of Chr 4 underlying the AAO of the PD phenotype through the identification of BST1 as a novel AAO PD locus. These findings open a new direction for the development of treatments to delay the onset of PD.

Fichier principal
Vignette du fichier
grover-et-al-2022-genome-wide-association-and-meta-analysis-of-age-at-onset-in-parkinson-disease.pdf (455.77 Ko) Télécharger le fichier
Origine Fichiers éditeurs autorisés sur une archive ouverte
Licence

Dates et versions

hal-04335841 , version 1 (21-10-2025)

Licence

Identifiants

Citer

Sandeep Grover, Ashwin Ashok Kumar Sreelatha, Lasse Pihlstrom, Cloé Domenighetti, Claudia Schulte, et al.. Genome-wide Association and Meta-analysis of Age at Onset in Parkinson Disease: Evidence from the COURAGE-PD Consortium. Neurology, 2022, 99 (7), pp.E698-E710. ⟨10.1212/WNL.0000000000200699⟩. ⟨hal-04335841⟩

Collections

24 Consultations
29 Téléchargements

Altmetric

Partager

  • More