Functional Epicardial Conduction Disturbances Due to a SCN5A Variant Associated With Brugada Syndrome
Estelle Renard
(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
,
Richard D Walton
(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
,
David Benoist
(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
,
Fabien Brette
(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
,
Gilles Bru-Mercier
(9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
,
Sébastien Chaigne
(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
,
Sabine Charron
(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
,
Marion Constantin
(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
,
Matthieu Douard
(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
,
Virginie Dubes
(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
,
Bastien Guillot
(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
,
Thomas Hof
(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
,
Julie Magat
(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
,
Marine E Martinez
(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
,
Cindy Michel
(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
,
Néstor Pallares-Lupon
(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
,
Philippe Pasdois
(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
,
Alice Récalde
(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
,
Fanny Vaillant
(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
,
Frédéric Sacher
(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
,
Louis Labrousse
(2)
,
Julien Rogier
(6)
,
Florence Kyndt
(10)
,
Manon Baudic
(11)
,
Jean-Jacques Schott
(10)
,
Julien Barc
(11)
,
Vincent Probst
(12)
,
Marine Sarlandie
(11)
,
Céline Marionneau
(11)
,
Jesse L Ashton
(13)
,
Mélèze Hocini
(6, 8)
,
Michel Haïssaguerre
(14, 6)
,
Olivier Bernus
(2)
1
ICMPE -
Institut de Chimie et des Matériaux Paris-Est
2 CRCTB - Centre de recherche Cardio-Thoracique de Bordeaux [Bordeaux]
3 BnF_AUD - Bibliothèque nationale de France, Département Son, Vidéo, Multimédia
4 PhyMedExp - Physiologie & médecine expérimentale du Cœur et des Muscles [U 1046]
5 IHU Liryc - Institut de rythmologie et modélisation cardiaque [Pessac]
6 IHU-LIRYC
7 CRMSB - Centre de résonance magnétique des systèmes biologiques
8 CHU Bordeaux
9 CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique
10 Institut du Thorax [Nantes]
11 ITX-lab - ITX-lab unité de recherche de l'institut du thorax UMR1087 UMR6291
12 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
13 Auckland Bioengineering Institute
14 CHU de Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
2 CRCTB - Centre de recherche Cardio-Thoracique de Bordeaux [Bordeaux]
3 BnF_AUD - Bibliothèque nationale de France, Département Son, Vidéo, Multimédia
4 PhyMedExp - Physiologie & médecine expérimentale du Cœur et des Muscles [U 1046]
5 IHU Liryc - Institut de rythmologie et modélisation cardiaque [Pessac]
6 IHU-LIRYC
7 CRMSB - Centre de résonance magnétique des systèmes biologiques
8 CHU Bordeaux
9 CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique
10 Institut du Thorax [Nantes]
11 ITX-lab - ITX-lab unité de recherche de l'institut du thorax UMR1087 UMR6291
12 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
13 Auckland Bioengineering Institute
14 CHU de Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
Estelle Renard
- Fonction : Auteur
Richard D Walton
- Fonction : Auteur
David Benoist
- Fonction : Auteur
Fabien Brette
- Fonction : Auteur
Gilles Bru-Mercier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1312574
- ORCID : 0000-0001-9794-9295
Sébastien Chaigne
- Fonction : Auteur
Sabine Charron
- Fonction : Auteur
Marion Constantin
- Fonction : Auteur
Matthieu Douard
- Fonction : Auteur
Virginie Dubes
- Fonction : Auteur
Bastien Guillot
- Fonction : Auteur
Thomas Hof
- Fonction : Auteur
Julie Magat
- Fonction : Auteur
Marine E Martinez
- Fonction : Auteur
Cindy Michel
- Fonction : Auteur
Néstor Pallares-Lupon
- Fonction : Auteur
Philippe Pasdois
- Fonction : Auteur
Alice Récalde
- Fonction : Auteur
Fanny Vaillant
- Fonction : Auteur
Frédéric Sacher
- Fonction : Auteur
Céline Marionneau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 179324
- IdHAL : celine-marionneau
- ORCID : 0000-0003-0962-9756
- IdRef : 103941630
Résumé
BACKGROUND Brugada syndrome is a significant cause of sudden cardiac death (SCD), but the underlying mechanisms remain hypothetical. OBJECTIVES This study aimed to elucidate this knowledge gap through detailed ex vivo human heart studies. METHODS A heart was obtained from a 15-year-old adolescent boy with normal electrocardiogram who experienced SCD. Postmortem genotyping was performed, and clinical examinations were done on first-degree relatives. The right ventricle was optically mapped, followed by high-field magnetic resonance imaging and histology. Connexin-43 and Na V 1.5 were localized by immunofluorescence, and RNA and protein expression levels were studied. HEK-293 cell surface biotinylation assays were performed to examine Na V 1.5 trafficking. RESULTS A Brugada-related SCD diagnosis was established for the donor because of a SCN5A Brugada-related variant (p.D356N) inherited from his mother, together with a concomitant NKX2.5 variant of unknown significance. Optical mapping demonstrated a localized epicardial region of impaired conduction near the outflow tract, in the absence of repolarization alterations and microstructural defects, leading to conduction blocks and figure-of-8 patterns. Na V 1.5 and connexin-43 localizations were normal in this region, consistent with the finding that the p.D356N variant does not affect the trafficking, nor the expression of Na V 1.5. Trends of decreased Na V 1.5, connexin-43, and desmoglein-2 protein levels were noted; however, the RT-qPCR results suggested that the NKX2-5 variant was unlikely to be involved. CONCLUSIONS This study demonstrates for the first time that SCD associated with a Brugada-SCN5A variant can be caused by localized functionally, not structurally, impaired conduction.
Domaines
Sciences du Vivant [q-bio]
Origine : Fichiers éditeurs autorisés sur une archive ouverte