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Pré-Publication, Document De Travail (Preprint/Prepublication) Année : 2023

Critical contribution of mitochondria in the development of cardiomyopathy linked to desmin mutation

Zhenlin Li
  • Fonction : Auteur
Domitille Callon
  • Fonction : Auteur
Rodolphe Suspène
  • Fonction : Auteur
Vivien Batoumeni
  • Fonction : Auteur
Alexis Canette
  • Fonction : Auteur
Jocelyne Blanc
  • Fonction : Auteur
Hakim Hocini
  • Fonction : Auteur
Cécile Lefebvre
  • Fonction : Auteur
Nora El-Jahrani
  • Fonction : Auteur
Aurore L’honoré
  • Fonction : Auteur
Ekaterini Kordeli
  • Fonction : Auteur
Paul Fornes
  • Fonction : Auteur
Jean-Paul Concordet
  • Fonction : Auteur
Gérard Tachdjian
  • Fonction : Auteur
Anne-Marie Rodriguez
  • Fonction : Auteur
Jean-Pierre Vartanian
  • Fonction : Auteur
Anthony Béhin
  • Fonction : Auteur
Karim Wahbi
  • Fonction : Auteur
Pierre Joanne
  • Fonction : Auteur
Onnik Agbulut

Résumé

Abstract Beyond the observed alterations in cellular structure and mitochondria, the cellular mechanisms linking genetic mutations to the development of heart failure in patients affected by desmin defects remain unclear due, in part, to the lack of relevant human cardiomyocyte models. We investigated the role of mitochondria using cardiomyocytes derived from human induced pluripotent stem cells carrying the heterozygous DES E439K desmin mutation, that were either isolated from a patient or generated by gene editing. To increase physiological relevance, cells were either cultured on an anisotropic surface to obtain elongated and aligned cardiomyocytes, or as spheroids to create a micro- tissue. When applicable, results were confirmed with heart biopsies from the family harboring DES E439K mutation. We show that mutant cardiomyocytes reproduce critical defects in mitochondrial architecture, respiratory capacity and metabolic activity as observed in patient’s heart tissue. To challenge the pathological mechanism, normal mitochondria were transferred inside the mutant cardiomyocytes. This treatment restored mitochondrial and contractile functions. This work demonstrates the crucial role of mitochondrial abnormalities in the pathophysiology of desmin-related cardiomyopathy, and opens-up new potential therapeutic perspectives.
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2023.09.14.557734v2.full.pdf (1.32 Mo) Télécharger le fichier
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)

Dates et versions

hal-04287052 , version 1 (15-11-2023)

Identifiants

Citer

Yeranuhi Hovhannisyan, Zhenlin Li, Domitille Callon, Rodolphe Suspène, Vivien Batoumeni, et al.. Critical contribution of mitochondria in the development of cardiomyopathy linked to desmin mutation. 2023. ⟨hal-04287052⟩
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