Liver disease in germline mutations of telomere-related genes: Prevalence, clinical, radiological, pathological features, outcome, and risk factors
Sabrina Sidali
(1, 2)
,
Raphaël Borie
(3)
,
Flore Sicre de Fontbrune
(4)
,
Kinan El Husseini
(5)
,
Pierre-Emmanuel Rautou
(1)
,
Elodie Lainey
(6)
,
Odile Goria
(1, 2)
,
Bruno Crestani
(3)
,
Jacques Cadrane
(7)
,
Vincent Cottin
(8)
,
Vincent Bune
(9)
,
Jérôme Dumortier
(10)
,
Emmanuel Jacquemin
(11)
,
Noémi Reboux
(12)
,
Sandrine Hirschi
(13)
,
Arnaud Bourdin
(14, 15)
,
Magdalena Meszaros
(15)
,
Sebastien Dharancy
(16)
,
Sophie Hilaire
(17)
,
Vincent Mallet
(18)
,
Martine Reynaud-Gaubert
(19)
,
Louis Terriou
(20)
,
Frédéric Gottrand
(21, 22)
,
Wadih Abou Chahla
(22)
,
Jean-Emmanuel Khan
(23)
,
Paul Carrier
(24)
,
Faouzi Saliba
(25)
,
Laura Rubbia-Brandt
(26)
,
John-David Aubert
(27)
,
Laure Elkrief
(28)
,
Victor de Lédinghen
(29)
,
Armand Abergel
(30)
,
Tournilhac Olivier
(31)
,
Pauline Houssel
(32)
,
Stephane Jouneau
(33)
,
Lidwine Wemeau
(34)
,
Anne Bergeron
(35)
,
Thierry Leblanc
(4)
,
Isabelle Ollivier-Hourmand
(36)
,
Eric Nguyen Khac
(37, 38)
,
Hélène Morisse-Pradier
(5)
,
Ibrahima Ba
(39)
,
Catherine Boileau
(39)
,
Françoise Roudot-Thoraval
(40)
,
Valérie Vilgrain
(41)
,
Christophe Bureau
(42)
,
Hilario Nunes
(43)
,
Jean-Marc Naccache
(44)
,
François Durand
(1)
,
Claire Francoz
(1)
,
Dominique Roulot
(45)
,
Dominique Valla
(1)
,
Valérie Paradis
(46)
,
Caroline Kannengiesser
(39)
,
Aurélie Plessier
(1)
1
CRI (UMR_S_1149 / ERL_8252 / U1149) -
Centre de recherche sur l'Inflammation
2 Service d'Hépato-Gastroentérologie [CHU Rouen]
3 AP-HP - Hôpital Bichat - Claude Bernard [Paris]
4 AP-HP - Hopital Saint-Louis [AP-HP]
5 Service de pneumologie, oncologie thoracique et soins intensifs respiratoires [Rouen]
6 Service d'Hématologie Biologique [Hôpital Robert Debré, Paris]
7 CHU Tenon [AP-HP]
8 CHLS - Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL]
9 CRMR des maladies pulmonaires rares de l’adulte - Centre de référence maladies rares des maladies pulmonaires rares de l’adulte (CHU Dijon)
10 Hôpital Edouard Herriot [CHU - HCL]
11 Hôpital Bicêtre [AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre]
12 CHU - BREST - Hôpital Morvan - CHRU de Brest
13 HUS - Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
14 PhyMedExp - Physiologie & médecine expérimentale du Cœur et des Muscles [U 1046]
15 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
16 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
17 Hôpital Foch [Suresnes]
18 Département d'hépatologie [CHU Cochin]
19 Service de Pneumologie et Allergie - Hôpital Nord [Marseille]
20 Hôpital Claude Huriez [Lille]
21 INFINITE - Institute for Translational Research in Inflammation - U 1286
22 Hôpital Jeanne de Flandre [Lille]
23 Service de médecine interne [CHU Ambroise Paré]
24 Service d'Hépato-gastro-entérologie et Nutrition [CHU Dupuytren 1, Limoges]
25 CHB - Centre hépato-biliaire
26 Service de Pathologie clinique [Hôpitaux universitaires de Genève]
27 Service de Pneumologie [lausanne]
28 Département d'Hépato-Gastroentérologie [Hôpital Trousseau, Tours]
29 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
30 Service Hépato-Gastro-Entérologie [CHU Clermont-Ferrand]
31 CHU Estaing [Clermont-Ferrand]
32 Service des maladies du foie [CHU Rennes]
33 Service de pneumologie [Rennes] = Pneumology [Rennes]
34 Clinique de pneumologie [CHRU Lille]
35 Service de pneumologie [Hôpitaux Universitaires Genève]
36 Service d'Hépato-Gastro-Enterologie et Nutrition [CHU Caen]
37 Service d'Hépato Gastroenterologie [CHU Amiens-Picardie]
38 GRAP - Groupe de Recherche sur l'alcool et les pharmacodépendances - UMR INSERM_S 1247 UPJV
39 Laboratoire de Génétique Moléculaire [Hôpital Bichat]
40 Hôpital Henri Mondor
41 Hôpital Beaujon [AP-HP]
42 Service Hépatologie [CHU Toulouse]
43 Service de pneumologie [Avicenne]
44 Service de Pneumologie-Allergologie-Oncologie thoracique [Hôpital Paris Saint-Joseph]
45 Hôpital Avicenne [AP-HP]
46 Service d'Anatomo-Pathologie
2 Service d'Hépato-Gastroentérologie [CHU Rouen]
3 AP-HP - Hôpital Bichat - Claude Bernard [Paris]
4 AP-HP - Hopital Saint-Louis [AP-HP]
5 Service de pneumologie, oncologie thoracique et soins intensifs respiratoires [Rouen]
6 Service d'Hématologie Biologique [Hôpital Robert Debré, Paris]
7 CHU Tenon [AP-HP]
8 CHLS - Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL]
9 CRMR des maladies pulmonaires rares de l’adulte - Centre de référence maladies rares des maladies pulmonaires rares de l’adulte (CHU Dijon)
10 Hôpital Edouard Herriot [CHU - HCL]
11 Hôpital Bicêtre [AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre]
12 CHU - BREST - Hôpital Morvan - CHRU de Brest
13 HUS - Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
14 PhyMedExp - Physiologie & médecine expérimentale du Cœur et des Muscles [U 1046]
15 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
16 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
17 Hôpital Foch [Suresnes]
18 Département d'hépatologie [CHU Cochin]
19 Service de Pneumologie et Allergie - Hôpital Nord [Marseille]
20 Hôpital Claude Huriez [Lille]
21 INFINITE - Institute for Translational Research in Inflammation - U 1286
22 Hôpital Jeanne de Flandre [Lille]
23 Service de médecine interne [CHU Ambroise Paré]
24 Service d'Hépato-gastro-entérologie et Nutrition [CHU Dupuytren 1, Limoges]
25 CHB - Centre hépato-biliaire
26 Service de Pathologie clinique [Hôpitaux universitaires de Genève]
27 Service de Pneumologie [lausanne]
28 Département d'Hépato-Gastroentérologie [Hôpital Trousseau, Tours]
29 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
30 Service Hépato-Gastro-Entérologie [CHU Clermont-Ferrand]
31 CHU Estaing [Clermont-Ferrand]
32 Service des maladies du foie [CHU Rennes]
33 Service de pneumologie [Rennes] = Pneumology [Rennes]
34 Clinique de pneumologie [CHRU Lille]
35 Service de pneumologie [Hôpitaux Universitaires Genève]
36 Service d'Hépato-Gastro-Enterologie et Nutrition [CHU Caen]
37 Service d'Hépato Gastroenterologie [CHU Amiens-Picardie]
38 GRAP - Groupe de Recherche sur l'alcool et les pharmacodépendances - UMR INSERM_S 1247 UPJV
39 Laboratoire de Génétique Moléculaire [Hôpital Bichat]
40 Hôpital Henri Mondor
41 Hôpital Beaujon [AP-HP]
42 Service Hépatologie [CHU Toulouse]
43 Service de pneumologie [Avicenne]
44 Service de Pneumologie-Allergologie-Oncologie thoracique [Hôpital Paris Saint-Joseph]
45 Hôpital Avicenne [AP-HP]
46 Service d'Anatomo-Pathologie
Vincent Cottin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784269
- ORCID : 0000-0002-5591-0955
- IdRef : 166774731
Jérôme Dumortier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762386
- ORCID : 0000-0002-7824-5396
- IdRef : 07665933X
Armand Abergel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 763073
- ORCID : 0000-0001-7480-1052
- IdRef : 109301269
Eric Nguyen Khac
- Fonction : Auteur
- PersonId : 863504
- ORCID : 0000-0001-8672-4146
- IdRef : 081127634
Résumé
Background and aim: Germline mutations of telomere-related genes (TRG) induce multiorgan dysfunction, and liver-specific manifestations have not been clearly outlined. We aimed to describe TRG mutations-associated liver diseases. Approach and results: Retrospective multicentre analysis of liver disease (transaminases>30 IU/L and/or abnormal liver imaging) in patients with TRG mutations. Main measurements were characteristics, outcomes, and risk factors of liver disease in a TRG mutations cohort. The prevalence of liver disease was compared to a community-based control group (n=1190) stratified for age and matched 1:3 for known risk factors of liver disease. Among 132 patients with TRG mutations, 95 (72%) had liver disease, with associated lung, blood, skin, rheumatological and ophthalmological TRG diseases in 82%, 77%, 55%, 39%, and 30% of cases, respectively. Liver biopsy was performed in 52/95 patients, identifying porto-sinusoidal vascular disease (PSVD) in 48%, and advanced fibrosis/cirrhosis in 15%. After a follow-up of 21 months (12-54), ascites, hepato-pulmonary syndrome, variceal bleeding, and hepatocellular carcinoma occurred in 14%, 13%, 13%, and 2% of cases, respectively. Five-year liver transplantation-free survival was 69%. A FIB-4 score ≥3·25 and ≥1 risk factor for cirrhosis were associated with poor liver transplantation-free survival. Liver disease was more frequent in patients with TRG mutations than in the paired control group (80/396, (20%)), OR 12.9 (CI95% 7.8-21.3, p <0.001). Conclusions: TRG mutations significantly increase the risk of developing liver disease. Although symptoms may be mild they may be associated with severe disease. PSVD and cirrhosis were the most frequent lesions suggesting that the mechanism of action is multifactorial.