Association of Rare APOE Missense Variants V236E and R251G With Risk of Alzheimer Disease
Yann Le Guen
,
Michael E. Belloy
,
Benjamin Grenier-Boley
,
Itziar de Rojas
,
Atahualpa Castillo-Morales
,
Iris Jansen
,
Aude Nicolas
,
Celine Bellenguez
,
Carolina Dalmasso
,
Fahri Kucukali
,
Sarah J. Eger
,
Katrine Laura Rasmussen
,
Jesper Qvist Thomassen
,
Jean-Francois Deleuze
,
Zihuai He
,
Valerio Napolioni
,
Philippe Amouyel
,
Frank Jessen
,
Patrick G. Kehoe
,
Cornelia van Duijn
,
Magda Tsolaki
,
Pascual Sanchez-Juan
,
Kristel Sleegers
,
Martin Ingelsson
,
Giacomina Rossi
,
Mikko Hiltunen
,
Rebecca Sims
,
Wiesje M. van der Flier
,
Alfredo Ramirez
,
Ole A. Andreassen
,
Ruth Frikke-Schmidt
,
Julie Williams
,
Agustin Ruiz
,
Jean-Charles Lambert
(1)
,
Michael D. Greicius
,
Beatrice Arosio
,
Luisa Benussi
,
Anne Boland
,
Barbara Borroni
,
Paolo Caffarra
,
Delphine Daian
,
Antonio Daniele
,
Stephanie Debette
(2)
,
Carole Dufouil
(2)
,
Emrah Duzel
,
Daniela Galimberti
,
Vilmantas Giedraitis
,
Timo Grimmer
,
Caroline Graff
,
Edna Grunblatt
,
Olivier Hanon
,
Lucrezia Hausner
,
Stefanie Heilmann-Heimbach
,
Henne Holstege
,
Jakub Hort
,
Deckert Jurgen
,
Teemu Kuulasmaa
,
Aad van der Lugt
,
Carlo Masullo
,
Patrizia Mecocci
,
Shima Mehrabian
,
Alexandre de Mendonca
,
Susanne Moebus
,
Benedetta Nacmias
,
Gael Nicolas
,
Robert Olaso
,
Goran Papenberg
,
Lucilla Parnetti
,
Florence Pasquier
,
Oliver Peters
,
Yolande A. L. Pijnenburg
,
Julius Popp
,
Innocenzo Rainero
,
Inez Ramakers
,
Steffi Riedel-Heller
,
Nikolaos Scarmeas
,
Philip Scheltens
,
Norbert Scherbaum
,
Anja Schneider
,
Davide Seripa
,
Hilkka Soininen
,
Vincenzo Solfrizzi
,
Gianfranco Spalletta
,
Alessio Squassina
,
John van Swieten
,
Thomas J. Tegos
,
Lucio Tremolizzo
,
Frans Verhey
,
Martin Vyhnalek
,
Jens Wiltfang
,
Merce Boada
,
Pablo Garcia-Gonzalez
,
Raquel Puerta
,
Luis M. Real
,
Victoria Alvarez
,
Maria J. Bullido
,
Jordi Clarimon
,
Jose Maria Garcia-Alberca
,
Pablo Mir
,
Fermin Moreno
,
Pau Pastor
,
Gerard Pinol-Ripoll
,
Laura Molina-Porcel
,
Jordi Perez-Tur
,
Eloy Rodriguez-Rodriguez
,
Jose Luis Royo
,
Raquel Sanchez-Valle
,
Martin Dichgans
,
Dan Rujescu
Yann Le Guen
- Fonction : Auteur
Michael E. Belloy
- Fonction : Auteur
Benjamin Grenier-Boley
- Fonction : Auteur
Itziar de Rojas
- Fonction : Auteur
Atahualpa Castillo-Morales
- Fonction : Auteur
Iris Jansen
- Fonction : Auteur
Aude Nicolas
- Fonction : Auteur
Celine Bellenguez
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1253558
- IdHAL : celine-bellenguez
Carolina Dalmasso
- Fonction : Auteur
Fahri Kucukali
- Fonction : Auteur
Sarah J. Eger
- Fonction : Auteur
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Jesper Qvist Thomassen
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Jean-Francois Deleuze
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Zihuai He
- Fonction : Auteur
Valerio Napolioni
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Philippe Amouyel
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Frank Jessen
- Fonction : Auteur
Patrick G. Kehoe
- Fonction : Auteur
Cornelia van Duijn
- Fonction : Auteur
Magda Tsolaki
- Fonction : Auteur
Pascual Sanchez-Juan
- Fonction : Auteur
Kristel Sleegers
- Fonction : Auteur
Martin Ingelsson
- Fonction : Auteur
Giacomina Rossi
- Fonction : Auteur
Mikko Hiltunen
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Rebecca Sims
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Wiesje M. van der Flier
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Alfredo Ramirez
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Ruth Frikke-Schmidt
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Julie Williams
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Agustin Ruiz
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Michael D. Greicius
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Beatrice Arosio
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Luisa Benussi
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Anne Boland
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Barbara Borroni
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Paolo Caffarra
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Delphine Daian
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Antonio Daniele
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Daniela Galimberti
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Vilmantas Giedraitis
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Timo Grimmer
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Caroline Graff
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Edna Grunblatt
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Olivier Hanon
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Lucrezia Hausner
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Stefanie Heilmann-Heimbach
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Henne Holstege
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Jakub Hort
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Deckert Jurgen
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Teemu Kuulasmaa
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Aad van der Lugt
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Carlo Masullo
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Benedetta Nacmias
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Gael Nicolas
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Goran Papenberg
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Lucilla Parnetti
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Florence Pasquier
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Oliver Peters
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Yolande A. L. Pijnenburg
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Julius Popp
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Innocenzo Rainero
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Inez Ramakers
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Steffi Riedel-Heller
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Philip Scheltens
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Norbert Scherbaum
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Anja Schneider
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Davide Seripa
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Vincenzo Solfrizzi
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Gianfranco Spalletta
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Alessio Squassina
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John van Swieten
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Thomas J. Tegos
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Lucio Tremolizzo
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Frans Verhey
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Martin Vyhnalek
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Jens Wiltfang
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Merce Boada
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Pablo Garcia-Gonzalez
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Raquel Puerta
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Luis M. Real
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Victoria Alvarez
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Maria J. Bullido
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Jordi Clarimon
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Jose Maria Garcia-Alberca
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Pablo Mir
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Fermin Moreno
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Pau Pastor
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Gerard Pinol-Ripoll
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Laura Molina-Porcel
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Jordi Perez-Tur
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Eloy Rodriguez-Rodriguez
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Jose Luis Royo
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Raquel Sanchez-Valle
- Fonction : Auteur
Martin Dichgans
- Fonction : Auteur
Dan Rujescu
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Résumé
IMPORTANCE: The APOE ε2 and APOE ε4 alleles are the strongest protective and risk-increasing, respectively, genetic variants for late-onset Alzheimer disease (AD). However, the mechanisms linking APOE to AD-particularly the apoE protein's role in AD pathogenesis and how this is affected by APOE variants-remain poorly understood. Identifying missense variants in addition to APOE ε2 and APOE ε4 could provide critical new insights, but given the low frequency of additional missense variants, AD genetic cohorts have previously been too small to interrogate this question robustly. OBJECTIVE: To determine whether rare missense variants on APOE are associated with AD risk. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: Association with case-control status was tested in a sequenced discovery sample (stage 1) and followed up in several microarray imputed cohorts as well as the UK Biobank whole-exome sequencing resource using a proxy-AD phenotype (stages 2 and 3). This study combined case-control, family-based, population-based, and longitudinal AD-related cohorts that recruited referred and volunteer participants. Stage 1 included 37 409 nonunique participants of European or admixed European ancestry, with 11 868 individuals with AD and 11 934 controls passing analysis inclusion criteria. In stages 2 and 3, 475 473 participants were considered across 8 cohorts, of which 84 513 individuals with AD and proxy-AD and 328 372 controls passed inclusion criteria. Selection criteria were cohort specific, and this study was performed a posteriori on individuals who were genotyped. Among the available genotypes, 76 195 were excluded. All data were retrieved between September 2015 and November 2021 and analyzed between April and November 2021. MAIN OUTCOMES AND MEASURES: In primary analyses, the AD risk associated with each missense variant was estimated, as appropriate, with either linear mixed-model regression or logistic regression. In secondary analyses, associations were estimated with age at onset using linear mixed-model regression and risk of conversion to AD using competing-risk regression. RESULTS: A total of 544 384 participants were analyzed in the primary case-control analysis; 312 476 (57.4%) were female, and the mean (SD; range) age was 64.9 (15.2; 40-110) years. Two missense variants were associated with a 2-fold to 3-fold decreased AD risk: APOE ε4 (R251G) (odds ratio, 0.44; 95% CI, 0.33-0.59; P = 4.7 × 10-8) and APOE ε3 (V236E) (odds ratio, 0.37; 95% CI, 0.25-0.56; P = 1.9 × 10-6). Additionally, the cumulative incidence of AD in carriers of these variants was found to grow more slowly with age compared with noncarriers. CONCLUSIONS AND RELEVANCE: In this genetic association study, a novel variant associated with AD was identified: R251G always coinherited with ε4 on the APOE gene, which mitigates the ε4-associated AD risk. The protective effect of the V236E variant, which is always coinherited with ε3 on the APOE gene, was also confirmed. The location of these variants confirms that the carboxyl-terminal portion of apoE plays an important role in AD pathogenesis. The large risk reductions reported here suggest that protein chemistry and functional assays of these variants should be pursued, as they have the potential to guide drug development targeting APOE.