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Article Dans Une Revue Blood Année : 2023

Pre-clinical characterization of ISB 1342, a CD38xCD3 T-cell engager for relapsed/refractory multiple myeloma

Blandine Pouleau
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Carole Estoppey
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Perrine Suere
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Emilie Nallet
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Amélie Laurendon
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Thierry Monney
Daniela Pais Ferreira
Adam Drake
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Laura Carretero-Iglesia
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Julie Macoin
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Jeremy Berret
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Maria Pihlgren
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Marie-Agnes Doucey
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Girish Gudi
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Vinu Menon
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Venkatesha Udupa
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Ankita Srivastava
Stanislas Blein
Lamine Mbow
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Thomas Matthes
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Zeynep Kaya
Eugene Alexander Zhukovsky
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Mario Perro
Myriam Chimen
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Résumé

Whilst treatment of multiple myeloma (MM) with daratumumab significantly extend patient lifespan, resistance to therapy is inevitable. ISB 1342 was designed to target MM cells from patients with relapsed/refractory MM (r/rMM) displaying lower sensitivity to daratumumab. ISB 1342 is a bispecific antibody with a high affinity Fab binding to CD38 on tumor cells on a different epitope than daratumumab and a detuned scFv domain affinity binding to CD3ε on T-cells, to mitigate the risk of life-threatening cytokine release syndrome, using the Bispecific Engagement by Antibodies based on the TCR (BEAT®) platform. In vitro, ISB 1342 efficiently killed cell lines with different levels of CD38 including those with a lower sensitivity to daratumumab. In a killing assay, wherein multiple modes of action were enabled, ISB 1342 showed higher cytotoxicity towards MM cells compared to daratumumab. This activity was retained when used in sequential or concomitant combinations with daratumumab. The efficacy of ISB 1342 was maintained in daratumumab-treated bone marrow patient samples showing lower sensitivity to daratumumab. ISB 1342 induced complete tumor control in two therapeutic mouse models, unlike daratumumab. Lastly, in cynomolgus monkeys, ISB 1342 displayed an acceptable toxicology profile. These data suggest that ISB 1342 may be an option in patients with r/rMM refractory to prior anti-CD38 bivalent monoclonal antibody therapies. It is currently developed in a phase 1 clinical study.
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Dates et versions

hal-04240669 , version 1 (13-10-2023)

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Citer

Blandine Pouleau, Carole Estoppey, Perrine Suere, Emilie Nallet, Amélie Laurendon, et al.. Pre-clinical characterization of ISB 1342, a CD38xCD3 T-cell engager for relapsed/refractory multiple myeloma. Blood, 2023, 142 (3), pp.260-273. ⟨10.1182/blood.2022019451⟩. ⟨hal-04240669⟩
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