Identification of a protective microglial state mediated by miR-155 and interferon-γ signaling in a mouse model of Alzheimer’s disease - Archive ouverte HAL
Article Dans Une Revue Nature Neuroscience Année : 2023

Identification of a protective microglial state mediated by miR-155 and interferon-γ signaling in a mouse model of Alzheimer’s disease

Zhuoran Yin
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Shawn Herron
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Sebastian Silveira
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Kilian Kleemann
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Christian Gauthier
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Dania Mallah
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Yiran Cheng
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Milica A. Margeta
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Kristen M. Pitts
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Jen-Li Barry
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Ayshwarya Subramanian
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Hannah Shorey
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Wesley Brandao
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Ana Durao
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Mark Jedrychowski
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Amrendra K. Ajay
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Gopal Murugaiyan
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Samuel W. Hersh
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Seiko Ikezu
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Tsuneya Ikezu
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Oleg Butovsky
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Résumé

Microglia play a critical role in brain homeostasis and disease progression. In neurodegenerative conditions, microglia acquire the neurodegenerative phenotype (MGnD), whose function is poorly understood. MicroRNA-155 (miR-155), enriched in immune cells, critically regulates MGnD. However, its role in Alzheimer’s disease (AD) pathogenesis remains unclear. Here, we report that microglial deletion of miR-155 induces a pre-MGnD activation state via interferon-γ (IFN-γ) signaling, and blocking IFN-γ signaling attenuates MGnD induction and microglial phagocytosis. Single-cell RNA-sequencing analysis of microglia from an AD mouse model identifies Stat1 and Clec2d as pre-MGnD markers. This phenotypic transition enhances amyloid plaque compaction, reduces dystrophic neurites, attenuates plaque-associated synaptic degradation and improves cognition. Our study demonstrates a miR-155-mediated regulatory mechanism of MGnD and the beneficial role of IFN-γ-responsive pre-MGnD in restricting neurodegenerative pathology and preserving cognitive function in an AD mouse model, highlighting miR-155 and IFN-γ as potential therapeutic targets for AD.
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Dates et versions

hal-04227164 , version 1 (03-10-2023)

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Citer

Zhuoran Yin, Shawn Herron, Sebastian Silveira, Kilian Kleemann, Christian Gauthier, et al.. Identification of a protective microglial state mediated by miR-155 and interferon-γ signaling in a mouse model of Alzheimer’s disease. Nature Neuroscience, 2023, 26 (7), pp.1196-1207. ⟨10.1038/s41593-023-01355-y⟩. ⟨hal-04227164⟩
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