Article Dans Une Revue Nature Communications Année : 2019

Partially methylated domains are hypervariable in breast cancer and fuel widespread CpG island hypermethylation

Arie Brinkman
Serena Nik-Zainal
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Femke Simmer
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Marcel Smid
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Ludmil Alexandrov
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Adam Butler
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Sancha Martin
Helen Davies
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Dominik Glodzik
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Xueqing Zou
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Manasa Ramakrishna
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Johan Staaf
Markus Ringnér
Anieta Sieuwerts
Sandro Morganella
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Thomas Fleischer
Vessela Kristensen
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Marta Gut
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Marc van de Vijver
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Anne-Lise Børresen-Dale
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Andrea Richardson
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Gilles Thomas
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Ivo Gut
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John Martens
John Foekens
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Michael Stratton
Hendrik Stunnenberg

Résumé

Abstract Global loss of DNA methylation and CpG island (CGI) hypermethylation are key epigenomic aberrations in cancer. Global loss manifests itself in partially methylated domains (PMDs) which extend up to megabases. However, the distribution of PMDs within and between tumor types, and their effects on key functional genomic elements including CGIs are poorly defined. We comprehensively show that loss of methylation in PMDs occurs in a large fraction of the genome and represents the prime source of DNA methylation variation. PMDs are hypervariable in methylation level, size and distribution, and display elevated mutation rates. They impose intermediate DNA methylation levels incognizant of functional genomic elements including CGIs, underpinning a CGI methylator phenotype (CIMP). Repression effects on tumor suppressor genes are negligible as they are generally excluded from PMDs. The genomic distribution of PMDs reports tissue-of-origin and may represent tissue-specific silent regions which tolerate instability at the epigenetic, transcriptomic and genetic level.

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Arie Brinkman, Serena Nik-Zainal, Femke Simmer, F. Germán Rodríguez-González, Marcel Smid, et al.. Partially methylated domains are hypervariable in breast cancer and fuel widespread CpG island hypermethylation. Nature Communications, 2019, 10 (1), pp.1749. ⟨10.1038/s41467-019-09828-0⟩. ⟨hal-04210659⟩
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