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Article Dans Une Revue Cancer Discovery Année : 2022

PD-1 Blockade in Solid Tumors with Defects in Polymerase Epsilon

Benoit Rousseau
Ivan Bieche
Eric Pasmant
Nadim Hamzaoui
Nicolas Leulliot
  • Fonction : Auteur
Lucas Michon
Aurelien de Reynies
Valerie Attignon
Michael Foote
Julien Masliah-Planchon
  • Fonction : Auteur
Magali Svrcek
  • Fonction : Auteur
Romain Cohen
Victor Simmet
Paule Augereau
Damien Pouessel
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Carlos Gomez-Roca
Rosine Guimbaud
Amandine Bruyas
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Marielle Guillet
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Jean-Jacques Grob
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Muriel Duluc
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Sophie Cousin
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Aude Flechon
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Frederic Rolland
Sandrine Hiret
Esma Saada-Bouzid
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Olivier Bouche
Thierry Andre
Diane Pannier
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Farid El Hajbi
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Stephane Oudard
Christophe Tournigand
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Drew Gerber
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Dennis Stephens
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Michelle Lamendola-Essel
Steven Maron
Bill Diplas
Guillem Argiles
Asha Krishnan
Severine Tabone-Eglinger
Neil Segal
Andrea Cercek
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Natalie Hoog-Labouret
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Frederic Legrand
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Clotilde Simon
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Assia Lamrani-Ghaouti
Luis Diaz
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Sylvie Chevret
  • Fonction : Auteur

Résumé

Abstract Missense mutations in the polymerase epsilon (POLE) gene have been reported to generate proofreading defects resulting in an ultramutated genome and to sensitize tumors to checkpoint blockade immunotherapy. However, many POLE-mutated tumors do not respond to such treatment. To better understand the link between POLE mutation variants and response to immunotherapy, we prospectively assessed the efficacy of nivolumab in a multicenter clinical trial in patients bearing advanced mismatch repair–proficient POLE-mutated solid tumors. We found that only tumors harboring selective POLE pathogenic mutations in the DNA binding or catalytic site of the exonuclease domain presented high mutational burden with a specific single-base substitution signature, high T-cell infiltrates, and a high response rate to anti–PD-1 monotherapy. This study illustrates how specific DNA repair defects sensitize to immunotherapy. POLE proofreading deficiency represents a novel agnostic biomarker for response to PD-1 checkpoint blockade therapy. Significance: POLE proofreading deficiency leads to high tumor mutational burden with high tumor-infiltrating lymphocytes and predicts anti–PD-1 efficacy in mismatch repair–proficient tumors. Conversely, tumors harboring POLE mutations not affecting proofreading derived no benefit from PD-1 blockade. POLE proofreading deficiency is a new tissue-agnostic biomarker for cancer immunotherapy. See related video: https://vimeo.com/720727355 This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 1397

Domaines

Cancer

Dates et versions

hal-04210180 , version 1 (18-09-2023)

Identifiants

Citer

Benoit Rousseau, Ivan Bieche, Eric Pasmant, Nadim Hamzaoui, Nicolas Leulliot, et al.. PD-1 Blockade in Solid Tumors with Defects in Polymerase Epsilon. Cancer Discovery, 2022, 12 (6), pp.1435-1448. ⟨10.1158/2159-8290.CD-21-0521⟩. ⟨hal-04210180⟩
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