PD-1 Blockade in Solid Tumors with Defects in Polymerase Epsilon
Benoit Rousseau
,
Ivan Bieche
,
Eric Pasmant
,
Nadim Hamzaoui
,
Nicolas Leulliot
,
Lucas Michon
,
Aurelien de Reynies
,
Valerie Attignon
,
Michael Foote
,
Julien Masliah-Planchon
,
Magali Svrcek
,
Romain Cohen
,
Victor Simmet
,
Paule Augereau
,
David Malka
(1)
,
Antoine Hollebecque
(1)
,
Damien Pouessel
,
Carlos Gomez-Roca
,
Rosine Guimbaud
,
Amandine Bruyas
,
Marielle Guillet
,
Jean-Jacques Grob
,
Muriel Duluc
,
Sophie Cousin
,
Christelle de la Fouchardiere
(2)
,
Aude Flechon
,
Frederic Rolland
,
Sandrine Hiret
,
Esma Saada-Bouzid
,
Olivier Bouche
,
Thierry Andre
,
Diane Pannier
,
Farid El Hajbi
,
Stephane Oudard
,
Christophe Tournigand
,
Jean-Charles Soria
(1)
,
Stephane Champiat
(1)
,
Drew Gerber
,
Dennis Stephens
,
Michelle Lamendola-Essel
,
Steven Maron
,
Bill Diplas
,
Guillem Argiles
,
Asha Krishnan
,
Severine Tabone-Eglinger
(2)
,
Anthony Ferrari
(2, 3)
,
Neil Segal
,
Andrea Cercek
,
Natalie Hoog-Labouret
,
Frederic Legrand
,
Clotilde Simon
,
Assia Lamrani-Ghaouti
,
Luis Diaz
,
Pierre Saintigny
(4, 2, 5)
,
Sylvie Chevret
,
Aurelien Marabelle
(6, 7, 1)
1
DITEP -
Département d’Innovation Thérapeutique et essais précoces [Gustave Roussy]
2 Centre Léon Bérard [Lyon]
3 Synergie Lyon Cancer-Platform of Bioinformatics-Gilles Thomas
4 UCBL - Université Claude Bernard Lyon 1
5 UNICANCER/CRCL - Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
6 ITIC - Immunologie anti-tumorale et immunothérapie des cancers
7 Université Paris-Saclay
2 Centre Léon Bérard [Lyon]
3 Synergie Lyon Cancer-Platform of Bioinformatics-Gilles Thomas
4 UCBL - Université Claude Bernard Lyon 1
5 UNICANCER/CRCL - Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
6 ITIC - Immunologie anti-tumorale et immunothérapie des cancers
7 Université Paris-Saclay
Benoit Rousseau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1285013
- ORCID : 0000-0002-1594-4827
Ivan Bieche
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1285014
- ORCID : 0000-0002-2430-5429
- IdRef : 059803088
Eric Pasmant
- Fonction : Auteur
- PersonId : 740344
- IdHAL : eric-pasmant
- ORCID : 0000-0002-1881-8762
- IdRef : 112215890
Nadim Hamzaoui
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1252271
- ORCID : 0000-0003-4630-9401
Nicolas Leulliot
- Fonction : Auteur
Lucas Michon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1237601
- ORCID : 0000-0002-1839-4656
Aurelien de Reynies
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1285015
- ORCID : 0000-0002-1328-5290
Valerie Attignon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1285016
- ORCID : 0000-0002-1529-0595
Michael Foote
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1285017
- ORCID : 0000-0003-3027-2405
Julien Masliah-Planchon
- Fonction : Auteur
Magali Svrcek
- Fonction : Auteur
Romain Cohen
- Fonction : Auteur
- PersonId : 777902
- ORCID : 0000-0001-9602-5162
Victor Simmet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1285018
- ORCID : 0000-0001-6657-8989
Paule Augereau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1225774
- ORCID : 0000-0002-4748-0799
David Malka
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1167714
- ORCID : 0000-0002-7664-0130
Antoine Hollebecque
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1140579
- ORCID : 0000-0003-2869-7551
Damien Pouessel
- Fonction : Auteur
Carlos Gomez-Roca
- Fonction : Auteur
- PersonId : 793433
- ORCID : 0000-0002-8043-2529
Rosine Guimbaud
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1285019
- ORCID : 0000-0002-8344-1762
Amandine Bruyas
- Fonction : Auteur
Marielle Guillet
- Fonction : Auteur
Jean-Jacques Grob
- Fonction : Auteur
Muriel Duluc
- Fonction : Auteur
Sophie Cousin
- Fonction : Auteur
Christelle de la Fouchardiere
- Fonction : Auteur
- PersonId : 767995
- ORCID : 0000-0003-2291-5693
Aude Flechon
- Fonction : Auteur
Frederic Rolland
- Fonction : Auteur
- PersonId : 777066
- ORCID : 0000-0001-6957-0894
Sandrine Hiret
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1285020
- ORCID : 0000-0002-3789-8171
Esma Saada-Bouzid
- Fonction : Auteur
Olivier Bouche
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1042426
- ORCID : 0000-0002-8284-3743
Thierry Andre
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761085
- ORCID : 0000-0002-5103-7095
Diane Pannier
- Fonction : Auteur
Farid El Hajbi
- Fonction : Auteur
Stephane Oudard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764763
- ORCID : 0000-0003-0893-285X
Christophe Tournigand
- Fonction : Auteur
Jean-Charles Soria
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1223396
- ORCID : 0000-0001-9597-0701
Stephane Champiat
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1196515
- ORCID : 0000-0002-0741-2118
Drew Gerber
- Fonction : Auteur
Dennis Stephens
- Fonction : Auteur
Michelle Lamendola-Essel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1285021
- ORCID : 0000-0002-4379-4694
Steven Maron
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1285022
- ORCID : 0000-0002-8794-130X
Bill Diplas
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1285023
- ORCID : 0000-0001-9248-7351
Guillem Argiles
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1285024
- ORCID : 0000-0002-1487-7108
Asha Krishnan
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1285025
- ORCID : 0000-0002-3410-4436
Severine Tabone-Eglinger
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1245889
- ORCID : 0000-0003-4247-1321
Anthony Ferrari
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1256368
- ORCID : 0009-0008-5386-5688
Neil Segal
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1285026
- ORCID : 0000-0002-3047-2303
Andrea Cercek
- Fonction : Auteur
Natalie Hoog-Labouret
- Fonction : Auteur
Frederic Legrand
- Fonction : Auteur
Clotilde Simon
- Fonction : Auteur
Assia Lamrani-Ghaouti
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1285027
- ORCID : 0000-0002-1022-0280
Luis Diaz
- Fonction : Auteur
Pierre Saintigny
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1191700
- IdHAL : pierre-saintigny
- ORCID : 0000-0002-8090-9323
Sylvie Chevret
- Fonction : Auteur
Aurelien Marabelle
- Fonction : Auteur
- PersonId : 767106
- ORCID : 0000-0002-5816-3019
- IdRef : 118685589
Résumé
Abstract Missense mutations in the polymerase epsilon (POLE) gene have been reported to generate proofreading defects resulting in an ultramutated genome and to sensitize tumors to checkpoint blockade immunotherapy. However, many POLE-mutated tumors do not respond to such treatment. To better understand the link between POLE mutation variants and response to immunotherapy, we prospectively assessed the efficacy of nivolumab in a multicenter clinical trial in patients bearing advanced mismatch repair–proficient POLE-mutated solid tumors. We found that only tumors harboring selective POLE pathogenic mutations in the DNA binding or catalytic site of the exonuclease domain presented high mutational burden with a specific single-base substitution signature, high T-cell infiltrates, and a high response rate to anti–PD-1 monotherapy. This study illustrates how specific DNA repair defects sensitize to immunotherapy. POLE proofreading deficiency represents a novel agnostic biomarker for response to PD-1 checkpoint blockade therapy. Significance: POLE proofreading deficiency leads to high tumor mutational burden with high tumor-infiltrating lymphocytes and predicts anti–PD-1 efficacy in mismatch repair–proficient tumors. Conversely, tumors harboring POLE mutations not affecting proofreading derived no benefit from PD-1 blockade. POLE proofreading deficiency is a new tissue-agnostic biomarker for cancer immunotherapy. See related video: https://vimeo.com/720727355 This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 1397