Heritable defects in telomere and mitotic function selectively predispose to sarcomas
Mandy Ballinger
,
Swetansu Pattnaik
,
Piyushkumar Mundra
,
Milita Zaheed
,
Emma Rath
,
Peter Priestley
,
Jonathan Baber
,
Isabelle Ray-Coquard
(1)
,
Nicholas Isambert
,
Sylvain Causeret
,
Winette van der Graaf
,
Ajay Puri
,
Florence Duffaud
(2, 3)
,
Axel Le Cesne
(4)
,
Beatrice Seddon
,
Coonoor Chandrasekar
,
Joshua Schiffman
,
Andrew Brohl
,
Paul James
(5, 6)
,
Jean-Emmanuel Kurtz
(7, 8)
,
Nicolas Penel
(9)
,
Ola Myklebost
,
Leonardo Meza-Zepeda
,
Hilda Pickett
(10)
,
Maya Kansara
,
Nicola Waddell
,
Olga Kondrashova
,
John Pearson
,
Andrew Barbour
,
Shuai Li
,
Tuong Nguyen
,
Diane Fatkin
,
Robert Graham
,
Eleni Giannoulatou
,
Melissa Green
,
Warren Kaplan
,
Shyamsundar Ravishankar
,
Joseph Copty
,
Joseph Powell
,
Edwin Cuppen
,
Kristel van Eijk
,
Jan Veldink
,
Jin-Hee Ahn
,
Jeong Eun Kim
,
R. Lor Randall
,
Kathy Tucker
,
Ian Judson
,
Rajiv Sarin
,
Thomas Ludwig
(11)
,
Emmanuelle Genin
(11)
,
Jean-Francois Deleuze
,
Michelle Haber
,
Glenn Marshall
,
Murray Cairns
,
Jean-Yves Blay
,
David Thomas
,
Jean-Charles Lambert
(12)
1
Centre Léon Bérard [Lyon]
2 AMU - Aix Marseille Université
3 Service d'oncologie multidisciplinaire innovations thérapeutiques [Hôpital Nord - APHM]
4 IGR - Institut Gustave Roussy
5 University of Melbourne
6 Peter MacCallum Cancer Center, East Melbourne
7 ICANS - Institut de Cancérologie de Strasbourg Europe
8 IRFAC - Inserm U1113 - Interface de Recherche Fondamentale et Appliquée en Cancérologie
9 METRICS - Evaluation des technologies de santé et des pratiques médicales - ULR 2694
10 The University of Sydney
11 GGB - Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (UMR 1078)
12 RID-AGE - Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167
2 AMU - Aix Marseille Université
3 Service d'oncologie multidisciplinaire innovations thérapeutiques [Hôpital Nord - APHM]
4 IGR - Institut Gustave Roussy
5 University of Melbourne
6 Peter MacCallum Cancer Center, East Melbourne
7 ICANS - Institut de Cancérologie de Strasbourg Europe
8 IRFAC - Inserm U1113 - Interface de Recherche Fondamentale et Appliquée en Cancérologie
9 METRICS - Evaluation des technologies de santé et des pratiques médicales - ULR 2694
10 The University of Sydney
11 GGB - Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (UMR 1078)
12 RID-AGE - Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167
Mandy Ballinger
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1277794
- ORCID : 0000-0002-9706-0514
Swetansu Pattnaik
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1277795
- ORCID : 0000-0003-3598-7733
Piyushkumar Mundra
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1277796
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Milita Zaheed
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1277797
- ORCID : 0000-0002-2495-0209
Emma Rath
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1277798
- ORCID : 0000-0002-8430-5236
Peter Priestley
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1277799
- ORCID : 0000-0002-4939-7104
Jonathan Baber
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1277800
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Isabelle Ray-Coquard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760354
- ORCID : 0000-0003-2472-8306
Nicholas Isambert
- Fonction : Auteur
Sylvain Causeret
- Fonction : Auteur
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Winette van der Graaf
- Fonction : Auteur
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Ajay Puri
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1277803
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Florence Duffaud
- Fonction : Auteur
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- ORCID : 0000-0002-2057-3557
Beatrice Seddon
- Fonction : Auteur
Coonoor Chandrasekar
- Fonction : Auteur
Joshua Schiffman
- Fonction : Auteur
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Andrew Brohl
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1277805
- ORCID : 0000-0002-0071-0534
Paul James
- Fonction : Auteur
- PersonId : 791346
- ORCID : 0000-0002-4361-4657
Nicolas Penel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 769049
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Ola Myklebost
- Fonction : Auteur
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Leonardo Meza-Zepeda
- Fonction : Auteur
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Maya Kansara
- Fonction : Auteur
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Nicola Waddell
- Fonction : Auteur
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Olga Kondrashova
- Fonction : Auteur
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John Pearson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1277811
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Andrew Barbour
- Fonction : Auteur
Shuai Li
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1277812
- ORCID : 0000-0002-8696-8594
Tuong Nguyen
- Fonction : Auteur
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Diane Fatkin
- Fonction : Auteur
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Robert Graham
- Fonction : Auteur
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Eleni Giannoulatou
- Fonction : Auteur
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Melissa Green
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1277815
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Warren Kaplan
- Fonction : Auteur
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Shyamsundar Ravishankar
- Fonction : Auteur
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Joseph Copty
- Fonction : Auteur
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Joseph Powell
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Edwin Cuppen
- Fonction : Auteur
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Kristel van Eijk
- Fonction : Auteur
Jan Veldink
- Fonction : Auteur
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Jin-Hee Ahn
- Fonction : Auteur
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Jeong Eun Kim
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1277822
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R. Lor Randall
- Fonction : Auteur
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Kathy Tucker
- Fonction : Auteur
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Ian Judson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1277825
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Rajiv Sarin
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Thomas Ludwig
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Emmanuelle Genin
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Jean-Francois Deleuze
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Michelle Haber
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Glenn Marshall
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1277828
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Murray Cairns
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1277829
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Jean-Yves Blay
- Fonction : Auteur
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- IdHAL : jean-yves-blay
- ORCID : 0000-0001-7190-120X
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David Thomas
- Fonction : Auteur
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Jean-Charles Lambert
- Fonction : Auteur
- PersonId : 916310
Résumé
Cancer genetics has to date focused on epithelial malignancies, identifying multiple histotype-specific pathways underlying cancer susceptibility. Sarcomas are rare malignancies predominantly derived from embryonic mesoderm. To identify pathways specific to mesenchymal cancers, we performed whole-genome germline sequencing on 1644 sporadic cases and 3205 matched healthy elderly controls. Using an extreme phenotype design, a combined rare-variant burden and ontologic analysis identified two sarcoma-specific pathways involved in mitotic and telomere functions. Variants in centrosome genes are linked to malignant peripheral nerve sheath and gastrointestinal stromal tumors, whereas heritable defects in the shelterin complex link susceptibility to sarcoma, melanoma, and thyroid cancers. These studies indicate a specific role for heritable defects in mitotic and telomere biology in risk of sarcomas.