Article Dans Une Revue American Journal of Human Genetics Année : 2023

Deleterious, protein-altering variants in the transcriptional coregulator ZMYM3 in 27 individuals with a neurodevelopmental delay phenotype

Susan Hiatt (1) , Slavica Trajkova , Matteo Rossi Sebastiano , E Christopher Partridge , Fatima Abidi , Ashlyn Anderson , Muhammad Ansar , Stylianos Antonarakis , Azadeh Azadi , Ruxandra Bachmann-Gagescu , Andrea Bartuli , Caroline Benech (2) , Jennifer Berkowitz , Michael Betti , Alfredo Brusco , Ashley Cannon , Giulia Caron , Yanmin Chen , Meagan Cochran , Tanner Coleman , Molly Crenshaw , Laurence Cuisset , Cynthia Curry , Hossein Darvish , Serwet Demirdas , Maria Descartes , Jessica Douglas , David Dyment , Houda Zghal Elloumi , Giuseppe Ermondi , Marie Faoucher (3, 4) , Emily Farrow , Stephanie Felker , Heather Fisher , Anna Hurst , Pascal Joset , Melissa Kelly , Stanislav Kmoch , Benjamin Leadem , Michael Lyons , Marina Macchiaiolo , Martin Magner , Giorgia Mandrile , Francesca Mattioli , Megan Mceown , Sarah Meadows , Livija Medne , Naomi Meeks , Sarah Montgomery , Melanie Napier , Marvin Natowicz , Kimberly Newberry , Marcello Niceta , Lenka Noskova , Catherine Nowak , Amanda Noyes , Matthew Osmond , Eloise Prijoles , Jada Pugh , Verdiana Pullano , Chloé Quélin (5, 4) , Simin Rahimi-Aliabadi , Anita Rauch , Sylvia Redon , Alexandre Reymond , Caitlin Schwager , Elizabeth Sellars , Angela Scheuerle , Elena Shukarova-Angelovska , Cara Skraban , Elliot Stolerman , Bonnie Sullivan , Marco Tartaglia , Isabelle Thiffault , Kevin Uguen (2) , Luis Umaña , Yolande van Bever , Saskia van der Crabben , Marjon van Slegtenhorst , Quinten Waisfisz , Camerun Washington , Lance Rodan , Richard Myers , Gregory Cooper (1)
Slavica Trajkova
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Matteo Rossi Sebastiano
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E Christopher Partridge
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Fatima Abidi
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Ashlyn Anderson
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Muhammad Ansar
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Stylianos Antonarakis
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Azadeh Azadi
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Ruxandra Bachmann-Gagescu
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Andrea Bartuli
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Jennifer Berkowitz
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Michael Betti
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Alfredo Brusco
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Ashley Cannon
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Giulia Caron
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Yanmin Chen
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Meagan Cochran
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Tanner Coleman
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Molly Crenshaw
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Laurence Cuisset
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Cynthia Curry
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Hossein Darvish
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Serwet Demirdas
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Maria Descartes
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Jessica Douglas
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David Dyment
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Houda Zghal Elloumi
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Giuseppe Ermondi
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Emily Farrow
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Stephanie Felker
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Heather Fisher
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Anna Hurst
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Pascal Joset
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Melissa Kelly
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Stanislav Kmoch
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Benjamin Leadem
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Michael Lyons
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Marina Macchiaiolo
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Martin Magner
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Giorgia Mandrile
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Francesca Mattioli
Megan Mceown
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Sarah Meadows
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Livija Medne
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Naomi Meeks
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Sarah Montgomery
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Melanie Napier
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Marvin Natowicz
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Kimberly Newberry
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Marcello Niceta
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Lenka Noskova
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Catherine Nowak
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Amanda Noyes
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Matthew Osmond
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Eloise Prijoles
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Jada Pugh
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Verdiana Pullano
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Simin Rahimi-Aliabadi
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Anita Rauch
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Sylvia Redon
Alexandre Reymond
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Caitlin Schwager
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Elizabeth Sellars
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Angela Scheuerle
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Elena Shukarova-Angelovska
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Cara Skraban
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Elliot Stolerman
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Bonnie Sullivan
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Marco Tartaglia
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Isabelle Thiffault
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Luis Umaña
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Yolande van Bever
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Saskia van der Crabben
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Marjon van Slegtenhorst
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Quinten Waisfisz
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Camerun Washington
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Lance Rodan
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Richard Myers
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Résumé

Neurodevelopmental disorders (NDDs) result from highly penetrant variation in hundreds of different genes, some of which have not yet been identified. Using the MatchMaker Exchange, we assembled a cohort of 27 individuals with rare, protein-altering variation in the transcriptional coregulator ZMYM3, located on the X chromosome. Most (n = 24) individuals were males, 17 of which have a maternally inherited variant; six individuals (4 male, 2 female) harbor de novo variants. Overlapping features included developmental delay, intellectual disability, behavioral abnormalities, and a specific facial gestalt in a subset of males. Variants in almost all individuals (n = 26) are missense, including six that recurrently affect two residues. Four unrelated probands were identified with inherited variation affecting Arg441, a site at which variation has been previously seen in NDD-affected siblings, and two individuals have de novo variation resulting in p.Arg1294Cys (c.3880C>T). All variants affect evolutionarily conserved sites, and most are predicted to damage protein structure or function. ZMYM3 is relatively intolerant to variation in the general population, is widely expressed across human tissues, and encodes a component of the KDM1A-RCOR1 chromatin-modifying complex. ChIP-seq experiments on one variant, p.Arg1274Trp, indicate dramatically reduced genomic occupancy, supporting a hypomorphic effect. While we are unable to perform statistical evaluations to definitively support a causative role for variation in ZMYM3, the totality of the evidence, including 27 affected individuals, recurrent variation at two codons, overlapping phenotypic features, protein-modeling data, evolutionary constraint, and experimentally confirmed functional effects strongly support ZMYM3 as an NDD-associated gene.

Dates et versions

hal-04163805 , version 1 (17-07-2023)

Identifiants

Citer

Susan Hiatt, Slavica Trajkova, Matteo Rossi Sebastiano, E Christopher Partridge, Fatima Abidi, et al.. Deleterious, protein-altering variants in the transcriptional coregulator ZMYM3 in 27 individuals with a neurodevelopmental delay phenotype. American Journal of Human Genetics, 2023, 110 (2), pp.215-227. ⟨10.1016/j.ajhg.2022.12.007⟩. ⟨hal-04163805⟩
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