Clonal hematopoiesis driven by chromosome 1q/MDM4 trisomy defines a canonical route toward leukemia in Fanconi anemia
Marie Sebert
(1, 2, 3)
,
Stéphanie Gachet
(1, 3, 2)
,
Thierry Leblanc
(4, 5)
,
Alix Rousseau
(1)
,
Olivier Bluteau
(1, 3)
,
Rathana Kim
(1, 3, 2)
,
Raouf Ben Abdelali
(1, 3, 2)
,
Flore Sicre de Fontbrune
(2, 5, 4)
,
Loïc Maillard
(1, 3)
,
Carèle Fedronie
(1, 3)
,
Valentine Murigneux
(6)
,
Léa Bellenger
(7)
,
Naira Naouar
(7)
,
Samuel Quentin
(1, 3, 2)
,
Lucie Hernandez
(1, 3)
,
Nadia Vasquez
(1, 3, 2, 4)
,
Mélanie da Costa
(1, 3, 2, 4)
,
Pedro Prata
(1, 3)
,
Lise Larcher
(1, 3, 2, 4)
,
Marie de Tersant
(1, 3)
,
Matthieu Duchmann
(1, 3)
,
Anna Raimbault
(1, 3, 2)
,
Franck Trimoreau
(2, 8)
,
Odile Fenneteau
(4)
,
Wendy Cuccuini
(1, 3, 2)
,
Nathalie Gachard
(2, 8)
,
Nathalie Auger
(9)
,
Giulia Tueur
(1, 3, 2)
,
Maud Blanluet
(10)
,
Claude Gazin
(3, 11)
,
Michèle Souyri
(1, 12)
,
Francina Langa
(13)
,
Aaron Mendez-Bermudez
(14, 15)
,
Hélène Lapillonne
(16, 17)
,
Etienne Lengline
(2)
,
Emmanuel Raffoux
(2)
,
Pierre Fenaux
(1, 2, 3)
,
Lionel Adès
(1, 2, 3)
,
Edouard Forcade
(18)
,
Charlotte Jubert
(18)
,
Carine Domenech
(19, 20)
,
Marion Strullu
(4, 5)
,
Bénédicte Bruno
(21)
,
Nimrod Buchbinder
(22)
,
Caroline Thomas
(23)
,
Arnaud Petit
(16, 17)
,
Guy Leverger
(16, 17)
,
Gérard Michel
(24, 25)
,
Marina Cavazzana
(26)
,
Eliane Gluckman
(2)
,
Yves Bertrand
(19, 20)
,
Nicolas Boissel
(1, 2, 3)
,
André Baruchel
(1, 4, 5, 2)
,
Jean-Hugues Dalle
(1, 4, 5, 2)
,
Emmanuelle Clappier
(1, 3, 2)
,
Eric Gilson
(14, 15)
,
Ludovic Deriano
(6)
,
Sylvie Chevret
(1, 2)
,
François Sigaux
(1, 3, 2)
,
Gérard Socié
(1, 2, 27, 4)
,
Dominique Stoppa-Lyonnet
(10)
,
Hugues de Thé
(1, 3, 2, 28)
,
Christophe Antoniewski
(7)
,
Dominique Bluteau
(1, 3, 29, 30)
,
Régis Peffault de Latour
(1, 2, 5, 4)
,
Jean Soulier
(1, 3, 2, 4)
1
IRSL -
Institut de Recherche Saint-Louis - Hématologie Immunologie Oncologie (Département de recherche de l’UFR de médecine ; ex- Institut Universitaire Hématologie-IUH)
2 AP-HP - Hopital Saint-Louis [AP-HP]
3 GenCellDis (U944 / UMR7212) - Génomes, biologie cellulaire et thérapeutiques
4 AP-HP Hôpital universitaire Robert-Debré [Paris]
5 URP_3518 - Recherche clinique appliquée à l'hématologie
6 Intégrité du génome, immunité et cancer - Genome integrity, Immunity and Cancer
7 IBPS - Institut de Biologie Paris Seine
8 CHU Limoges
9 IGR - Institut Gustave Roussy
10 U830 - Unité de génétique et biologie des cancers
11 CNRGH - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
12 (UMR_S1131 / U1131) - Hématopoïèse normale et pathologique : émergence, environnement et recherche translationnelle [Paris]
13 CIGM - Centre d'Ingénierie génétique murine - Mouse Genetics Engineering Center
14 IRCAN - Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement
15 CHU Nice [Cimiez]
16 CHU Trousseau [APHP]
17 Hôpitaux universitaires Est parisien [AP-HP]
18 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
19 HCL - Hospices Civils de Lyon
20 UNICANCER/CRCL - Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
21 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
22 CHU Rouen
23 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
24 CEReSS - Centre d'études et de recherche sur les services de santé et la qualité de vie
25 TIMONE - Hôpital de la Timone [CHU - APHM]
26 CIC 1416 - CIC NECKER BT
27 HIPI (UMR_S_976 / U976) - Immunologie humaine, physiopathologie & immunothérapie
28 CdF (institution) - Collège de France
29 EPHE - École Pratique des Hautes Études
30 IGC - Intégrité du génome et cancers
2 AP-HP - Hopital Saint-Louis [AP-HP]
3 GenCellDis (U944 / UMR7212) - Génomes, biologie cellulaire et thérapeutiques
4 AP-HP Hôpital universitaire Robert-Debré [Paris]
5 URP_3518 - Recherche clinique appliquée à l'hématologie
6 Intégrité du génome, immunité et cancer - Genome integrity, Immunity and Cancer
7 IBPS - Institut de Biologie Paris Seine
8 CHU Limoges
9 IGR - Institut Gustave Roussy
10 U830 - Unité de génétique et biologie des cancers
11 CNRGH - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
12 (UMR_S1131 / U1131) - Hématopoïèse normale et pathologique : émergence, environnement et recherche translationnelle [Paris]
13 CIGM - Centre d'Ingénierie génétique murine - Mouse Genetics Engineering Center
14 IRCAN - Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement
15 CHU Nice [Cimiez]
16 CHU Trousseau [APHP]
17 Hôpitaux universitaires Est parisien [AP-HP]
18 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
19 HCL - Hospices Civils de Lyon
20 UNICANCER/CRCL - Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
21 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
22 CHU Rouen
23 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
24 CEReSS - Centre d'études et de recherche sur les services de santé et la qualité de vie
25 TIMONE - Hôpital de la Timone [CHU - APHM]
26 CIC 1416 - CIC NECKER BT
27 HIPI (UMR_S_976 / U976) - Immunologie humaine, physiopathologie & immunothérapie
28 CdF (institution) - Collège de France
29 EPHE - École Pratique des Hautes Études
30 IGC - Intégrité du génome et cancers
Nadia Vasquez
- Fonction : Auteur
Mélanie da Costa
- Fonction : Auteur
Lise Larcher
- Fonction : Auteur
Francina Langa
- Fonction : Auteur
- PersonId : 735039
- IdHAL : francina-langa-vives
- ORCID : 0000-0002-0801-5464
- IdRef : 253124913
Lionel Adès
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762488
- ORCID : 0000-0002-9020-8766
- IdRef : 060593512
André Baruchel
- Fonction : Auteur
Jean-Hugues Dalle
- Fonction : Auteur
Ludovic Deriano
- Fonction : Auteur
- PersonId : 747144
- IdHAL : ludovic-deriano
Gérard Socié
- Fonction : Auteur
Dominique Stoppa-Lyonnet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 770393
- ORCID : 0000-0002-5438-8309
- IdRef : 050298550
Dominique Bluteau
Connectez-vous pour contacter l'auteur
- Fonction : Auteur correspondant
- PersonId : 1270933
- IdHAL : dominique-bluteau-baudry
Connectez-vous pour contacter l'auteur
Régis Peffault de Latour
- Fonction : Auteur
Jean Soulier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1270934
Résumé
Fanconi anemia (FA) patients experience chromosome instability, yielding hematopoietic stem/progenitor cell (HSPC) exhaustion and predisposition to poor-prognosis myeloid leukemia. Based on a longitudinal cohort of 335 patients, we performed clinical, genomic, and functional studies in 62 patients with clonal evolution. We found a unique pattern of somatic structural variants and mutations that shares features of BRCA-related cancers, the FA-hallmark being unbalanced, microhomology-mediated translocations driving copy-number alterations. Half the patients developed chromosome 1q gain, driving clonal hematopoiesis through MDM4 trisomy downmodulating p53 signaling later followed by secondary acute myeloid lukemia genomic alterations. Functionally, MDM4 triplication conferred greater fitness to murine and human primary FA HSPCs, rescued inflammation-mediated bone marrow failure, and drove clonal dominance in FA mouse models, while targeting MDM4 impaired leukemia cells in vitro and in vivo. Our results identify a linear route toward secondary leukemogenesis whereby early MDM4-driven downregulation of basal p53 activation plays a pivotal role, opening monitoring and therapeutic prospects.