Mechanism of KMT5B haploinsufficiency in neurodevelopment in humans and mice
Sarah Sheppard
(1)
,
Laura Bryant
,
Rochelle Wickramasekara
,
Courtney Vaccaro
,
Brynn Robertson
,
Jodi Hallgren
,
Jason Hulen
,
Cynthia Watson
,
Victor Faundes
,
Yannis Duffourd
(2)
,
Pearl Lee
,
M. Celeste Simon
,
Xavier de la Cruz
,
Natália Padilla
,
Marco Flores-Mendez
,
Naiara Akizu
,
Jacqueline Smiler
,
Renata Pellegrino da Silva
,
Dong Li
,
Michael March
,
Abdias Diaz-Rosado
,
Isabella Peixoto de Barcelos
,
Zhao Xiang Choa
,
Chin Yan Lim
,
Christèle Dubourg
(3, 4, 5)
,
Hubert Journel
,
Florence Demurger
,
Maureen Mulhern
,
Cigdem Akman
,
Natalie Lippa
,
Marisa Andrews
,
Dustin Baldridge
,
John Constantino
,
Arie van Haeringen
,
Irina Snoeck-Streef
,
Penny Chow
,
Anne Hing
,
John Graham
,
Margaret Au
,
Laurence Faivre
(6)
,
Wei Shen
,
Rong Mao
,
Janice Palumbos
,
David Viskochil
,
William Gahl
,
Cynthia Tifft
,
Ellen Macnamara
,
Natalie Hauser
,
Rebecca Miller
,
Jessica Maffeo
,
Alexandra Afenjar
,
Diane Doummar
,
Boris Keren
(7)
,
Pamela Arn
,
Sarah Macklin-Mantia
,
Ilse Meerschaut
,
Bert Callewaert
,
André Reis
,
Christiane Zweier
,
Carole Brewer
,
Anand Saggar
,
Marie Smeland
,
Ajith Kumar
,
Frances Elmslie
,
Charu Deshpande
,
Mathilde Nizon
,
Benjamin Cogne
(8, 9)
,
Yvette van Ierland
,
Martina Wilke
,
Marjon van Slegtenhorst
,
Suzanne Koudijs
,
Jin Yun Chen
,
David Dredge
,
Danielle Pier
,
Saskia Wortmann
,
Erik-Jan Kamsteeg
,
Johannes Koch
,
Devon Haynes
,
Lynda Pollack
,
Hannah Titheradge
,
Kara Ranguin
,
Anne-Sophie Denommé-Pichon
,
Sacha Weber
,
Rubén Pérez de la Fuente
,
Jaime Sánchez del Pozo
,
Jose Miguel Lezana Rosales
,
Pascal Joset
,
Katharina Steindl
,
Anita Rauch
,
Davide Mei
,
Francesco Mari
,
Renzo Guerrini
,
James Lespinasse
,
Frédéric Tran Mau-Them
,
Christophe Philippe
,
Benjamin Dauriat
,
Laure Raymond
,
Sébastien Moutton
,
Anna Cueto-González
,
Tiong Yang Tan
,
Cyril Mignot
,
Sarah Grotto
,
Florence Renaldo
,
Theodore Drivas
,
Laura Hennessy
,
Anna Raper
,
Ilaria Parenti
,
Frank Kaiser
,
Alma Kuechler
,
Øyvind Busk
,
Lily Islam
,
Jacob Siedlik
,
Lindsay Henderson
,
Jane Juusola
,
Richard Person
,
Rhonda Schnur
,
Antonio Vitobello
,
Siddharth Banka
,
Elizabeth Bhoj
,
Holly A. F. Stessman
(10)
1
NICHD -
Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development
2 CHU Dijon
3 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
4 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
5 Centre de référence Maladies Rares CLAD-Ouest [Rennes]
6 LNC - Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231]
7 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
8 Institut du Thorax [Nantes]
9 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
10 Creighton University School of Medicine
2 CHU Dijon
3 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
4 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
5 Centre de référence Maladies Rares CLAD-Ouest [Rennes]
6 LNC - Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231]
7 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
8 Institut du Thorax [Nantes]
9 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
10 Creighton University School of Medicine
Sarah Sheppard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260736
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Laura Bryant
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260737
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Rochelle Wickramasekara
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260738
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Courtney Vaccaro
- Fonction : Auteur
Brynn Robertson
- Fonction : Auteur
Jodi Hallgren
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260739
- ORCID : 0000-0002-3892-8213
Jason Hulen
- Fonction : Auteur
Cynthia Watson
- Fonction : Auteur
Victor Faundes
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260740
- ORCID : 0000-0002-6746-0103
Pearl Lee
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260741
- ORCID : 0000-0002-1274-2891
M. Celeste Simon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260742
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Xavier de la Cruz
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260743
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Natália Padilla
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260744
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Marco Flores-Mendez
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260745
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Naiara Akizu
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260746
- ORCID : 0000-0001-9222-6960
Jacqueline Smiler
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260747
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Renata Pellegrino da Silva
- Fonction : Auteur
Dong Li
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260748
- ORCID : 0000-0002-2265-6727
Michael March
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260749
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Abdias Diaz-Rosado
- Fonction : Auteur
Isabella Peixoto de Barcelos
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260750
- ORCID : 0000-0002-3843-4520
Zhao Xiang Choa
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260751
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Chin Yan Lim
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260752
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Hubert Journel
- Fonction : Auteur
Florence Demurger
- Fonction : Auteur
Maureen Mulhern
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260753
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Cigdem Akman
- Fonction : Auteur
Natalie Lippa
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260754
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Marisa Andrews
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260755
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Dustin Baldridge
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260756
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John Constantino
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260757
- ORCID : 0000-0001-8888-4186
Arie van Haeringen
- Fonction : Auteur
Irina Snoeck-Streef
- Fonction : Auteur
Penny Chow
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260758
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Anne Hing
- Fonction : Auteur
John Graham
- Fonction : Auteur
Margaret Au
- Fonction : Auteur
Laurence Faivre
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757929
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Wei Shen
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260759
- ORCID : 0000-0002-3779-0451
Rong Mao
- Fonction : Auteur
Janice Palumbos
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260760
- ORCID : 0000-0002-8543-6828
David Viskochil
- Fonction : Auteur
William Gahl
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260761
- ORCID : 0000-0002-2494-6752
Cynthia Tifft
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260762
- ORCID : 0000-0002-3931-1207
Ellen Macnamara
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260763
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Natalie Hauser
- Fonction : Auteur
Rebecca Miller
- Fonction : Auteur
Jessica Maffeo
- Fonction : Auteur
Alexandra Afenjar
- Fonction : Auteur
Diane Doummar
- Fonction : Auteur
Boris Keren
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764775
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Pamela Arn
- Fonction : Auteur
Sarah Macklin-Mantia
- Fonction : Auteur
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Ilse Meerschaut
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260765
- ORCID : 0000-0001-5502-0568
Bert Callewaert
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260766
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André Reis
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260767
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Christiane Zweier
- Fonction : Auteur
Carole Brewer
- Fonction : Auteur
Anand Saggar
- Fonction : Auteur
Marie Smeland
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260768
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Ajith Kumar
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260769
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Frances Elmslie
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260770
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Charu Deshpande
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260771
- ORCID : 0000-0002-2069-1043
Mathilde Nizon
- Fonction : Auteur
Yvette van Ierland
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260772
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Martina Wilke
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260773
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Marjon van Slegtenhorst
- Fonction : Auteur
Suzanne Koudijs
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260774
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Jin Yun Chen
- Fonction : Auteur
David Dredge
- Fonction : Auteur
Danielle Pier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260775
- ORCID : 0000-0001-8621-9131
Saskia Wortmann
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260776
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Erik-Jan Kamsteeg
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260777
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Johannes Koch
- Fonction : Auteur
Devon Haynes
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260778
- ORCID : 0000-0002-9660-4153
Lynda Pollack
- Fonction : Auteur
Hannah Titheradge
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260779
- ORCID : 0000-0003-2111-9943
Kara Ranguin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260780
- ORCID : 0000-0002-9732-8090
Anne-Sophie Denommé-Pichon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 820010
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Sacha Weber
- Fonction : Auteur
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Rubén Pérez de la Fuente
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260781
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Jaime Sánchez del Pozo
- Fonction : Auteur
Jose Miguel Lezana Rosales
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260782
- ORCID : 0000-0003-3510-2077
Pascal Joset
- Fonction : Auteur
Katharina Steindl
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260783
- ORCID : 0000-0002-4425-3072
Anita Rauch
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1236723
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Davide Mei
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260784
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Francesco Mari
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260785
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Renzo Guerrini
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764234
- ORCID : 0000-0002-7272-7079
James Lespinasse
- Fonction : Auteur
Frédéric Tran Mau-Them
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1220476
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Christophe Philippe
- Fonction : Auteur
Benjamin Dauriat
- Fonction : Auteur
Laure Raymond
- Fonction : Auteur
Sébastien Moutton
- Fonction : Auteur
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- IdRef : 179009532
Anna Cueto-González
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260786
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Tiong Yang Tan
- Fonction : Auteur
Cyril Mignot
- Fonction : Auteur
Sarah Grotto
- Fonction : Auteur
Florence Renaldo
- Fonction : Auteur
Theodore Drivas
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260787
- ORCID : 0000-0002-8717-0111
Laura Hennessy
- Fonction : Auteur
Anna Raper
- Fonction : Auteur
Ilaria Parenti
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1220473
- ORCID : 0000-0002-1825-6237
Frank Kaiser
- Fonction : Auteur
Alma Kuechler
- Fonction : Auteur
Øyvind Busk
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260788
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Lily Islam
- Fonction : Auteur
Jacob Siedlik
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260789
- ORCID : 0000-0001-5341-2373
Lindsay Henderson
- Fonction : Auteur
Jane Juusola
- Fonction : Auteur
Richard Person
- Fonction : Auteur
Rhonda Schnur
- Fonction : Auteur
Antonio Vitobello
- Fonction : Auteur
- PersonId : 822183
- ORCID : 0000-0003-3717-8374
- IdRef : 242727026
Siddharth Banka
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1241795
- ORCID : 0000-0002-8527-2210
Elizabeth Bhoj
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260790
- ORCID : 0000-0001-5748-3507
Holly A. F. Stessman
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260791
- ORCID : 0000-0002-0764-3493
Résumé
Pathogenic variants in , a lysine methyltransferase, are associated with global developmental delay, macrocephaly, autism, and congenital anomalies (OMIM 617788). Given the relatively recent discovery of this disorder, it has not been fully characterized. Deep phenotyping of the largest ( = 43) patient cohort to date identified that hypotonia and congenital heart defects are prominent features that were previously not associated with this syndrome. Both missense variants and putative loss-of-function variants resulted in slow growth in patient-derived cell lines. KMT5B homozygous knockout mice were smaller in size than their wild-type littermates but did not have significantly smaller brains, suggesting relative macrocephaly, also noted as a prominent clinical feature. RNA sequencing of patient lymphoblasts and haploinsufficient mouse brains identified differentially expressed pathways associated with nervous system development and function including axon guidance signaling. Overall, we identified additional pathogenic variants and clinical features in -related neurodevelopmental disorder and provide insights into the molecular mechanisms of the disorder using multiple model systems.
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