Mechanism of KMT5B haploinsufficiency in neurodevelopment in humans and mice - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Science Advances Année : 2023

Mechanism of KMT5B haploinsufficiency in neurodevelopment in humans and mice

Sarah Sheppard (1) , Laura Bryant , Rochelle Wickramasekara , Courtney Vaccaro , Brynn Robertson , Jodi Hallgren , Jason Hulen , Cynthia Watson , Victor Faundes , Yannis Duffourd (2) , Pearl Lee , M. Celeste Simon , Xavier de la Cruz , Natália Padilla , Marco Flores-Mendez , Naiara Akizu , Jacqueline Smiler , Renata Pellegrino da Silva , Dong Li , Michael March , Abdias Diaz-Rosado , Isabella Peixoto de Barcelos , Zhao Xiang Choa , Chin Yan Lim , Christèle Dubourg (3, 4, 5) , Hubert Journel , Florence Demurger , Maureen Mulhern , Cigdem Akman , Natalie Lippa , Marisa Andrews , Dustin Baldridge , John Constantino , Arie van Haeringen , Irina Snoeck-Streef , Penny Chow , Anne Hing , John Graham , Margaret Au , Laurence Faivre (6) , Wei Shen , Rong Mao , Janice Palumbos , David Viskochil , William Gahl , Cynthia Tifft , Ellen Macnamara , Natalie Hauser , Rebecca Miller , Jessica Maffeo , Alexandra Afenjar , Diane Doummar , Boris Keren (7) , Pamela Arn , Sarah Macklin-Mantia , Ilse Meerschaut , Bert Callewaert , André Reis , Christiane Zweier , Carole Brewer , Anand Saggar , Marie Smeland , Ajith Kumar , Frances Elmslie , Charu Deshpande , Mathilde Nizon , Benjamin Cogne (8, 9) , Yvette van Ierland , Martina Wilke , Marjon van Slegtenhorst , Suzanne Koudijs , Jin Yun Chen , David Dredge , Danielle Pier , Saskia Wortmann , Erik-Jan Kamsteeg , Johannes Koch , Devon Haynes , Lynda Pollack , Hannah Titheradge , Kara Ranguin , Anne-Sophie Denommé-Pichon , Sacha Weber , Rubén Pérez de la Fuente , Jaime Sánchez del Pozo , Jose Miguel Lezana Rosales , Pascal Joset , Katharina Steindl , Anita Rauch , Davide Mei , Francesco Mari , Renzo Guerrini , James Lespinasse , Frédéric Tran Mau-Them , Christophe Philippe , Benjamin Dauriat , Laure Raymond , Sébastien Moutton , Anna Cueto-González , Tiong Yang Tan , Cyril Mignot , Sarah Grotto , Florence Renaldo , Theodore Drivas , Laura Hennessy , Anna Raper , Ilaria Parenti , Frank Kaiser , Alma Kuechler , Øyvind Busk , Lily Islam , Jacob Siedlik , Lindsay Henderson , Jane Juusola , Richard Person , Rhonda Schnur , Antonio Vitobello , Siddharth Banka , Elizabeth Bhoj , Holly A. F. Stessman (10)
Laura Bryant
Rochelle Wickramasekara
Courtney Vaccaro
  • Fonction : Auteur
Brynn Robertson
  • Fonction : Auteur
Jodi Hallgren
Jason Hulen
  • Fonction : Auteur
Cynthia Watson
  • Fonction : Auteur
Victor Faundes
Yannis Duffourd
  • Fonction : Auteur
Pearl Lee
M. Celeste Simon
Xavier de la Cruz
Natália Padilla
Marco Flores-Mendez
Naiara Akizu
Jacqueline Smiler
Renata Pellegrino da Silva
  • Fonction : Auteur
Dong Li
Michael March
Abdias Diaz-Rosado
  • Fonction : Auteur
Isabella Peixoto de Barcelos
Zhao Xiang Choa
Chin Yan Lim
Hubert Journel
  • Fonction : Auteur
Florence Demurger
  • Fonction : Auteur
Maureen Mulhern
Cigdem Akman
  • Fonction : Auteur
Natalie Lippa
Marisa Andrews
Dustin Baldridge
John Constantino
Arie van Haeringen
  • Fonction : Auteur
Irina Snoeck-Streef
  • Fonction : Auteur
Penny Chow
Anne Hing
  • Fonction : Auteur
John Graham
  • Fonction : Auteur
Margaret Au
  • Fonction : Auteur
Wei Shen
Rong Mao
  • Fonction : Auteur
Janice Palumbos
David Viskochil
  • Fonction : Auteur
William Gahl
Cynthia Tifft
Ellen Macnamara
Natalie Hauser
  • Fonction : Auteur
Rebecca Miller
  • Fonction : Auteur
Jessica Maffeo
  • Fonction : Auteur
Alexandra Afenjar
  • Fonction : Auteur
Diane Doummar
  • Fonction : Auteur
Boris Keren
Pamela Arn
  • Fonction : Auteur
Sarah Macklin-Mantia
Ilse Meerschaut
Bert Callewaert
André Reis
Christiane Zweier
  • Fonction : Auteur
Carole Brewer
  • Fonction : Auteur
Anand Saggar
  • Fonction : Auteur
Marie Smeland
Ajith Kumar
Frances Elmslie
Charu Deshpande
Mathilde Nizon
  • Fonction : Auteur
Yvette van Ierland
Martina Wilke
Marjon van Slegtenhorst
  • Fonction : Auteur
Suzanne Koudijs
Jin Yun Chen
  • Fonction : Auteur
David Dredge
  • Fonction : Auteur
Danielle Pier
Saskia Wortmann
Erik-Jan Kamsteeg
Johannes Koch
  • Fonction : Auteur
Devon Haynes
Lynda Pollack
  • Fonction : Auteur
Hannah Titheradge
Kara Ranguin
Anne-Sophie Denommé-Pichon
Sacha Weber
Rubén Pérez de la Fuente
Jaime Sánchez del Pozo
  • Fonction : Auteur
Jose Miguel Lezana Rosales
Pascal Joset
  • Fonction : Auteur
Katharina Steindl
Anita Rauch
Davide Mei
Francesco Mari
Renzo Guerrini
James Lespinasse
  • Fonction : Auteur
Frédéric Tran Mau-Them
Christophe Philippe
  • Fonction : Auteur
Benjamin Dauriat
  • Fonction : Auteur
Laure Raymond
  • Fonction : Auteur
Sébastien Moutton
Anna Cueto-González
Tiong Yang Tan
  • Fonction : Auteur
Cyril Mignot
  • Fonction : Auteur
Sarah Grotto
  • Fonction : Auteur
Florence Renaldo
  • Fonction : Auteur
Theodore Drivas
Laura Hennessy
  • Fonction : Auteur
Anna Raper
  • Fonction : Auteur
Ilaria Parenti
Frank Kaiser
  • Fonction : Auteur
Alma Kuechler
  • Fonction : Auteur
Øyvind Busk
Lily Islam
  • Fonction : Auteur
Jacob Siedlik
Lindsay Henderson
  • Fonction : Auteur
Jane Juusola
  • Fonction : Auteur
Richard Person
  • Fonction : Auteur
Rhonda Schnur
  • Fonction : Auteur
Antonio Vitobello
Siddharth Banka
Elizabeth Bhoj

Résumé

Pathogenic variants in , a lysine methyltransferase, are associated with global developmental delay, macrocephaly, autism, and congenital anomalies (OMIM 617788). Given the relatively recent discovery of this disorder, it has not been fully characterized. Deep phenotyping of the largest ( = 43) patient cohort to date identified that hypotonia and congenital heart defects are prominent features that were previously not associated with this syndrome. Both missense variants and putative loss-of-function variants resulted in slow growth in patient-derived cell lines. KMT5B homozygous knockout mice were smaller in size than their wild-type littermates but did not have significantly smaller brains, suggesting relative macrocephaly, also noted as a prominent clinical feature. RNA sequencing of patient lymphoblasts and haploinsufficient mouse brains identified differentially expressed pathways associated with nervous system development and function including axon guidance signaling. Overall, we identified additional pathogenic variants and clinical features in -related neurodevelopmental disorder and provide insights into the molecular mechanisms of the disorder using multiple model systems.

Domaines

Génétique
Fichier principal
Vignette du fichier
hal-04122721.pdf (2.13 Mo) Télécharger le fichier
Origine : Fichiers éditeurs autorisés sur une archive ouverte

Dates et versions

hal-04122721 , version 1 (09-06-2023)

Licence

Paternité - Pas d'utilisation commerciale

Identifiants

Citer

Sarah Sheppard, Laura Bryant, Rochelle Wickramasekara, Courtney Vaccaro, Brynn Robertson, et al.. Mechanism of KMT5B haploinsufficiency in neurodevelopment in humans and mice. Science Advances , 2023, 9 (10), pp.eade1463. ⟨10.1126/sciadv.ade1463⟩. ⟨hal-04122721⟩
30 Consultations
20 Téléchargements

Altmetric

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More