Caractérisation phénotypique et génomique des patients Becker avec délétion des exons 45-55
Elena Gargaun
(1)
,
Rabah Ben Yaou
(1)
,
Guilhem Solé
(2)
,
Vincent Tiffreau
(3, 4)
,
Pascale Laforet
,
Michel Parent
,
Guillaume Bassez
(5, 6)
,
Tanya Stojkovic
(5)
,
Catherine Vanhulle
(7)
,
Laurent Servais
(8)
,
Pascal Lacombe
(9)
,
Jean-Michel Pedespan
(10)
,
Adrien Kettaneh
(11)
,
Corinne Roche
(12)
,
Dominique Gaillard
(13)
,
Sabrina Sacconi
(14, 15)
,
Laurence Faivre
(16)
,
Alexandra Nadaj-Pakleza
,
Jean Michel Vallat
(17, 18)
,
Cécile Laroche
(19)
,
Anne-Gaëlle Le Moing
,
Julien Durigneux
(20)
,
Christine Themar-Noel
(21)
,
Marie Laure Negrier
,
Caroline Espil-Taris
(22)
,
Elise Boucher
,
Anne Delaubier
(23)
,
Claire Guillou
(24)
,
Jean Marie Cuisset
,
Andoni Urtizberea
(6)
,
Bruno Eymard
(25)
,
Anne Boland
(26, 27)
,
Jean François Deleuze
(28, 29, 26)
,
David Salgado
(30)
,
Martin Krahn
(30, 31)
,
Nicolas Levy
(30, 31)
,
Alexia Blesius
(32)
,
France Leturcq
(33)
,
France Pietri-Rouxel
(1)
1
Centre de recherche en Myologie – U974 SU-INSERM
2 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
3 EA4488 - Activité Physique, Muscle, Santé
4 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
5 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
6 Institut de Myologie
7 Service de Pédiatrie Néonatale et Réanimation – Neuropédiatrie [CHU Rouen]
8 Service of Clinical Trials and Databases
9 AP-HP - Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)
10 Université de Bordeaux Ségalen [Bordeaux 2]
11 Recherche en épidémiologie et biostatistique
12 Service de Neurologie [Vichy]
13 Service de Génétique
14 CHU Nice
15 IBDC - Institut de signalisation, biologie du développement et cancer - Institute of Developmental Biology and Cancer
16 Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon)
17 MMNP - Maintenance Myélinique et Neuropathies Périphériques
18 Service de Neurologie [CHU Limoges]
19 Service de Pédiatrie médicale [CHU Limoges]
20 Centre de reference des maladies neuromusculaires Nantes-Angers, CHU d'Angers et Nantes
21 87, avenue Raymond-Poincaré, 75116 Paris
22 University Hospital
23 CHU de Poitiers [La Milétrie] - Centre hospitalier universitaire de Poitiers = Poitiers University Hospital
24 UB - Université de Bordeaux
25 Institut de Myologie
26 CNRGH - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
27 IG - Institut de Génomique d'Evry
28 2I - Infection et inflammation
29 UVSQ Santé - UFR Sciences de la santé Simone Veil
30 MMG - Marseille medical genetics - Centre de génétique médicale de Marseille
31 Département de génétique médicale [Hôpital de la Timone - APHM]
32 IRIS - Institut de Recherches Internationales Servier [Suresnes]
33 Biochimie et Génétique Moléculaire
2 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
3 EA4488 - Activité Physique, Muscle, Santé
4 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
5 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
6 Institut de Myologie
7 Service de Pédiatrie Néonatale et Réanimation – Neuropédiatrie [CHU Rouen]
8 Service of Clinical Trials and Databases
9 AP-HP - Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)
10 Université de Bordeaux Ségalen [Bordeaux 2]
11 Recherche en épidémiologie et biostatistique
12 Service de Neurologie [Vichy]
13 Service de Génétique
14 CHU Nice
15 IBDC - Institut de signalisation, biologie du développement et cancer - Institute of Developmental Biology and Cancer
16 Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon)
17 MMNP - Maintenance Myélinique et Neuropathies Périphériques
18 Service de Neurologie [CHU Limoges]
19 Service de Pédiatrie médicale [CHU Limoges]
20 Centre de reference des maladies neuromusculaires Nantes-Angers, CHU d'Angers et Nantes
21 87, avenue Raymond-Poincaré, 75116 Paris
22 University Hospital
23 CHU de Poitiers [La Milétrie] - Centre hospitalier universitaire de Poitiers = Poitiers University Hospital
24 UB - Université de Bordeaux
25 Institut de Myologie
26 CNRGH - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
27 IG - Institut de Génomique d'Evry
28 2I - Infection et inflammation
29 UVSQ Santé - UFR Sciences de la santé Simone Veil
30 MMG - Marseille medical genetics - Centre de génétique médicale de Marseille
31 Département de génétique médicale [Hôpital de la Timone - APHM]
32 IRIS - Institut de Recherches Internationales Servier [Suresnes]
33 Biochimie et Génétique Moléculaire
Pascale Laforet
- Fonction : Auteur
Michel Parent
- Fonction : Auteur
Alexandra Nadaj-Pakleza
- Fonction : Auteur
Anne-Gaëlle Le Moing
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1149763
- ORCID : 0009-0009-8132-6814
- IdRef : 162166338
Marie Laure Negrier
- Fonction : Auteur
Elise Boucher
- Fonction : Auteur
Jean Marie Cuisset
- Fonction : Auteur
Martin Krahn
- Fonction : Auteur
- PersonId : 16646
- IdHAL : martin-krahn
- ORCID : 0000-0002-1020-802X
- IdRef : 081551746
Nicolas Levy
- Fonction : Auteur
- PersonId : 17086
- IdHAL : nicolas-levy
- ORCID : 0000-0001-5171-6365
- IdRef : 070193355
Résumé
La dystrophie musculaire de Becker (BMD) est une pathologie liée à l’X qui se caractérise par une dégénérescence des muscles squelettiques et/ou associée à une cardiomyopathie. Les patients Becker BMDdel45-55 présentent une délétion “en phase” des exons 45 à 55 dans le gène DMD. Les introns 44 et 55 qui bordent cette délétion contiennent des séquences régulatrices comme des long-non-coding ARN (lncRNA). Chaque patient BMDdel45-55 présente un point de cassure différent et donc un neo-intron unique avec potentiellement des modifications dans les séquences de lncRNA.
L’objectif du projet est d’établir une caractérisation génomique d’une cohorte unique de patients BMDdel45-55 et d’étudier des facteurs impliqués dans leur variabilité phénotypique.
Nous avons réalisé (i)une caractérisation phénotypique chez 49 patients, (ii)un séquençage du génome entier chez 19/49 patients et (iii)une étude des lncRNA chez 38/49 patients. Nous avons établi le profil des lncRNA dans des myoblastes immortalisés des sujets sains et DMD avec une délétion des exons 45-52 (Myo-45-52).
L’étude phénotypique de notre population identifie une cardiomyopathie dilatée (22%), des difficultés à la marche/course (46%), la fatigabilité (34%). Dans 51% l’âge d’apparition des premiers signes est <18 ans (inconnu 22%). L’étude de la présence de lncRNA au niveau génomique met en évidence plusieurs clusters. L’absence génomique de certains lncRNA s’associe avec un phénotype clinique modéré. L’étude des mêmes lncRNA dans les myoblastes immortalisés a permis d’identifier deux lncRNA non-exprimés dans les Myo-45-52.
Notre travail présente une caractérisation phénotypique et génomique de la plus grande cohorte de patients BMDdel45-55. Nous avons identifié des clusters avec un phénotype clinique modéré en fonction du nombre génomique de lncRNA. La caractérisation génomique des candidats pour la thérapie par saut d’exons 45-55 serait favorable dans le design des futures essais cliniques thérapeutiques.