Safety of the oral factor XIa inhibitor asundexian compared with apixaban in patients with atrial fibrillation (PACIFIC-AF): a multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, dose-finding phase 2 study - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue The Lancet Année : 2022

Safety of the oral factor XIa inhibitor asundexian compared with apixaban in patients with atrial fibrillation (PACIFIC-AF): a multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, dose-finding phase 2 study

Jonathan Piccini , Valeria Caso , Stuart Connolly , Keith Fox , Jonas Oldgren , W Schuyler Jones , Diana Gorog , Václav Durdil , Thomas Viethen , Christoph Neumann , Hardi Mundl , Manesh Patel , Johann Auer , Martin Hubauer , Sead Pandzic , Eva Preishuber , Carina Primus-Grabscheit , Dietmar Reitgruber , Florian Schmalzer , Christopher Adlbrecht , Andreas Schober , Johannes Hajos , Christoph Keil , Alexandra Schratter , Matthias Frick , Magdalena Anna Benda , Maximilian Mächler , Beatrix Mutschlechner , Christoph Saely , Lukas Sprenger , Michael Lichtenauer , Miriam Eber , Uta Hoppe , Tobias Kolbitsch , Peter Michael Jirak , Moritz Mirna , Robert Schönbauer , Jutta Bergler-Klein , Christian Hengstenberg , Stefan Stojkovic , Daniel Scherr , Martin Manninger-Wünscher , Ursula Rohrer , Markus Stühlinger , Wilfried Schgoer , Jana Schwarzl , Helmut Pürerfellner , Michael Derndorfer , Christian Ebner , Veronika Eder , Georgios Kollias , Thomas Sturmberger , Stefan Sieghartsleitner , Johan Vijgen , Peter Koopman , Karl Dujardin , Wim Anné , Michel de Ceuninck , Rene Tavernier , Mattias Duytschaever , Sébastien Knecht , Luc Missault , Yves Vandekerckhove , Tom Rossenbacker , Bavo Ector , Filip Charlier , Philippe Debruyne , Willem Dewilde , Luc Janssens , John Roosen , Bart Vankelecom , Hein Heidbuchel , Michiel Delesie , Gert Vervoort , Hans Rombouts , Thomas Vanassche , Matthias Engelen , Peter Verhamme , Rik Willems , Christian Constance , Nicolas Pranno , Jafna Cox , Iqbal Bata , Laurent Macle , Martin Aguilar , Julia Cadrin Tourigny , Marc Dubuc , Katia Dyrda , Peter Guerra , Paul Khairy , Blandine Mondésert , Léna Rivard , Denis Roy , Rafik Tadros , Mario Talajic , Bernard Thibault , Isabelle Nault , Louis Blier , Jean Champagne , Franck Molin , Gilles O'Hara , François Philippon , Benoit Plourde , Jean-François Sarrazin , Christian Steinberg , Zdenek Coufal , David Balazsik , Michal Mikulica , Jakub Zapeca , Ondrej Cermak , Tomas Drasnar , Matej Falc , Josef Hornof 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Carmela Crljenica
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Tizziano Moccetti
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Elena Pasotti
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Iveta Petrova
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Mariagrazia Rossi
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François Mach
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Mehdi Namdar
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Joris de Groot
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Virginnio Proost
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Joline Neefs
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Dominik Linz
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Twan van Stipdonk
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Dennis den Uijl
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Marco Alings
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Jeroen Schaap
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Dolf Segers
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Noemi Wouters
  • Fonction : Auteur
Louis Bartels
  • Fonction : Auteur
Robert Tieleman
  • Fonction : Auteur
Ron Pisters
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Tim de Vries
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Jaap Selig
  • Fonction : Auteur
Aaf Kuijper
  • Fonction : Auteur
Pieter Bot
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Mitran Keijzers
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Gerardus Verdel
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Raymond Tukkie
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Ewout van den Bos
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Floris Kauer
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Rohit Oemrawsingh
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Jeroen Stevenhagen
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Jan van Es
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Gregory Lip
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Dhiraj Gupta
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Anthony Gunstone
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Richard David Brixey
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Diana Gorog
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Danial Dinarvand
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Ying Gue
  • Fonction : Auteur
Rahim Kanji
  • Fonction : Auteur
Vassilios Memtsas
  • Fonction : Auteur
Roxy Senior
  • Fonction : Auteur
Gabriel Bioh
  • Fonction : Auteur
Yuk-Ki Wong
  • Fonction : Auteur
Nick Child
  • Fonction : Auteur

Résumé

Background: Genetic variants in calsequestrin-2 ( CASQ2 ) cause an autosomal recessive form of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT), although isolated reports have identified arrhythmic phenotypes among heterozygotes. Improved insight into the inheritance patterns, arrhythmic risks, and molecular mechanisms of CASQ2 -CPVT was sought through an international multicenter collaboration. Methods: Genotype-phenotype segregation in CASQ2 -CPVT families was assessed, and the impact of genotype on arrhythmic risk was evaluated using Cox regression models. Putative dominant CASQ2 missense variants and the established recessive CASQ2-p.R33Q variant were evaluated using oligomerization assays and their locations mapped to a recent CASQ2 filament structure. Results: A total of 112 individuals, including 36 CPVT probands (24 homozygotes/compound heterozygotes and 12 heterozygotes) and 76 family members possessing at least 1 presumed pathogenic CASQ2 variant, were identified. Among CASQ2 homozygotes and compound heterozygotes, clinical penetrance was 97.1% and 26 of 34 (76.5%) individuals had experienced a potentially fatal arrhythmic event with a median age of onset of 7 years (95% CI, 6–11). Fifty-one of 66 CASQ2 heterozygous family members had undergone clinical evaluation, and 17 of 51 (33.3%) met diagnostic criteria for CPVT. Relative to CASQ2 heterozygotes, CASQ2 homozygote/compound heterozygote genotype status in probands was associated with a 3.2-fold (95% CI, 1.3–8.0; P =0.013) increased hazard of a composite of cardiac syncope, aborted cardiac arrest, and sudden cardiac death, but a 38.8-fold (95% CI, 5.6–269.1; P <0.001) increased hazard in genotype-positive family members. In vitro turbidity assays revealed that p.R33Q and all 6 candidate dominant CASQ2 missense variants evaluated exhibited filamentation defects, but only p.R33Q convincingly failed to dimerize. Structural analysis revealed that 3 of these 6 putative dominant negative missense variants localized to an electronegative pocket considered critical for back-to-back binding of dimers. Conclusions: This international multicenter study of CASQ2 -CPVT redefines its heritability and confirms that pathogenic heterozygous CASQ2 variants may manifest with a CPVT phenotype, indicating a need to clinically screen these individuals. A dominant mode of inheritance appears intrinsic to certain missense variants because of their location and function within the CASQ2 filament structure.
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Dates et versions

hal-04006441 , version 1 (27-02-2023)

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Jonathan Piccini, Valeria Caso, Stuart Connolly, Keith Fox, Jonas Oldgren, et al.. Safety of the oral factor XIa inhibitor asundexian compared with apixaban in patients with atrial fibrillation (PACIFIC-AF): a multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, dose-finding phase 2 study. The Lancet, 2022, 399 (10333), pp.1383-1390. ⟨10.1016/S0140-6736(22)00456-1⟩. ⟨hal-04006441⟩
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