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Article Dans Une Revue Nature Année : 2020

A structural variation reference for medical and population genetics

Ryan Collins , Harrison Brand , Konrad Karczewski , Xuefang Zhao , Jessica Alföldi , Laurent Francioli , Amit Khera , Chelsea Lowther , Laura Gauthier , Harold Wang , Nicholas Watts , Matthew Solomonson , Anne O’donnell-Luria , Alexander Baumann , Ruchi Munshi , Mark Walker , Christopher Whelan , Yongqing Huang , Ted Brookings , Ted Sharpe , Matthew Stone , Elise Valkanas , Jack Fu , Grace Tiao , Kristen Laricchia , Valentin Ruano-Rubio , Christine Stevens , Namrata Gupta , Caroline Cusick , Lauren Margolin , Jessica Alföldi , Irina Armean , Eric Banks , Louis Bergelson , Kristian Cibulskis , Ryan Collins , Kristen Connolly , Miguel Covarrubias , Beryl Cummings , Mark Daly , Stacey Donnelly , Yossi Farjoun , Steven Ferriera , Laurent Francioli , Stacey Gabriel , Laura Gauthier , Jeff Gentry , Namrata Gupta , Thibault Jeandet , Diane Kaplan , Konrad Karczewski , Kristen Laricchia , Christopher Llanwarne , Eric Minikel , Ruchi Munshi , Benjamin Neale , Sam Novod , Anne O’donnell-Luria , Nikelle Petrillo , Timothy Poterba , David Roazen , Valentin Ruano-Rubio , Andrea Saltzman , Kaitlin Samocha , Molly Schleicher , Cotton Seed , Matthew Solomonson , Jose Soto , Grace Tiao , Kathleen Tibbetts , Charlotte Tolonen , Christopher Vittal , Gordon Wade , Arcturus Wang , Qingbo Wang , James Ware , Nicholas Watts , Ben Weisburd , Nicola Whiffin , Carlos Salinas , Tariq Ahmad , Christine Albert , Diego Ardissino , Gil Atzmon , John Barnard , Laurent Beaugerie , Emelia Benjamin , Michael Boehnke , Lori Bonnycastle , Erwin Bottinger , Donald Bowden , Matthew Bown , John Chambers , Juliana Chan , Daniel Chasman , Judy Cho , Mina Chung , Bruce Cohen , Adolfo Correa , Dana Dabelea , Mark Daly , Dawood Darbar , Ravindranath Duggirala , Josée Dupuis , Patrick Ellinor , Roberto Elosua , Jeanette Erdmann , Tõnu Esko , Martti Färkkilä , Jose Florez , Andre Franke , Gad Getz , Benjamin Glaser , Stephen Glatt , David Goldstein , Clicerio Gonzalez , Leif Groop , Christopher Haiman , Craig Hanis , Matthew Harms , Mikko Hiltunen , Matti Holi , Christina Hultman , Mikko Kallela , Jaakko Kaprio , Sekar Kathiresan , Bong-Jo Kim , Young Jin Kim , George Kirov , Jaspal Kooner , Seppo Koskinen , Harlan Krumholz , Subra Kugathasan , Soo Heon Kwak , Markku Laakso , Terho Lehtimäki , Ruth Loos , Steven Lubitz , Ronald Ma , Daniel Macarthur , Jaume Marrugat , Kari Mattila , Steven Mccarroll , Mark Mccarthy , Dermot Mcgovern , Ruth Mcpherson , James Meigs , Olle Melander , Andres Metspalu , Benjamin Neale , Peter Nilsson , Michael O’donovan , Dost Ongur , Lorena Orozco , Michael Owen , Colin Palmer , Aarno Palotie , Kyong Soo Park , Carlos Pato , Ann Pulver , Nazneen Rahman , Anne Remes , John Rioux , Samuli Ripatti , Dan Roden , Danish Saleheen , Veikko Salomaa , Nilesh Samani , Jeremiah Scharf , Heribert Schunkert , Moore Shoemaker , Pamela Sklar , Hilkka Soininen , Harry Sokol (1) , Tim Spector , Patrick Sullivan , Jaana Suvisaari , E. Shyong Tai , Yik Ying Teo , Tuomi Tiinamaija , Ming Tsuang , Dan Turner , Teresa Tusie-Luna , Erkki Vartiainen , Marquis Vawter , James Ware , Hugh Watkins , Rinse Weersma , Maija Wessman , James Wilson , Ramnik Xavier , Kent Taylor , Henry Lin , Stephen Rich , Wendy Post , Yii-Der Ida Chen , Jerome Rotter , Chad Nusbaum , Anthony Philippakis , Eric Lander , Stacey Gabriel , Benjamin Neale , Sekar Kathiresan , Mark Daly , Eric Banks , Daniel Macarthur , Michael Talkowski
Ryan Collins
Harrison Brand
  • Fonction : Auteur
Konrad Karczewski
Xuefang Zhao
Jessica Alföldi
Laurent Francioli
Amit Khera
  • Fonction : Auteur
Chelsea Lowther
  • Fonction : Auteur
Laura Gauthier
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Harold Wang
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Nicholas Watts
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Matthew Solomonson
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Anne O’donnell-Luria
Alexander Baumann
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Ruchi Munshi
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Christopher Whelan
Yongqing Huang
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Ted Brookings
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Ted Sharpe
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Matthew Stone
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Kristen Laricchia
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Valentin Ruano-Rubio
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Christine Stevens
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Namrata Gupta
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Lauren Margolin
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Jessica Alföldi
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Ryan Collins
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Laura Gauthier
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Konrad Karczewski
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Anne O’donnell-Luria
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Dan Turner
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Maija Wessman
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Yii-Der Ida Chen
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Anthony Philippakis
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Eric Lander
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Stacey Gabriel
  • Fonction : Auteur
Benjamin Neale
Sekar Kathiresan
Mark Daly
  • Fonction : Auteur
Eric Banks
  • Fonction : Auteur
Daniel Macarthur
Michael Talkowski

Résumé

Abstract Structural variants (SVs) rearrange large segments of DNA 1 and can have profound consequences in evolution and human disease 2,3 . As national biobanks, disease-association studies, and clinical genetic testing have grown increasingly reliant on genome sequencing, population references such as the Genome Aggregation Database (gnomAD) 4 have become integral in the interpretation of single-nucleotide variants (SNVs) 5 . However, there are no reference maps of SVs from high-coverage genome sequencing comparable to those for SNVs. Here we present a reference of sequence-resolved SVs constructed from 14,891 genomes across diverse global populations (54% non-European) in gnomAD. We discovered a rich and complex landscape of 433,371 SVs, from which we estimate that SVs are responsible for 25–29% of all rare protein-truncating events per genome. We found strong correlations between natural selection against damaging SNVs and rare SVs that disrupt or duplicate protein-coding sequence, which suggests that genes that are highly intolerant to loss-of-function are also sensitive to increased dosage 6 . We also uncovered modest selection against noncoding SVs in cis -regulatory elements, although selection against protein-truncating SVs was stronger than all noncoding effects. Finally, we identified very large (over one megabase), rare SVs in 3.9% of samples, and estimate that 0.13% of individuals may carry an SV that meets the existing criteria for clinically important incidental findings 7 . This SV resource is freely distributed via the gnomAD browser 8 and will have broad utility in population genetics, disease-association studies, and diagnostic screening.

Dates et versions

hal-03997872 , version 1 (20-02-2023)

Identifiants

Citer

Ryan Collins, Harrison Brand, Konrad Karczewski, Xuefang Zhao, Jessica Alföldi, et al.. A structural variation reference for medical and population genetics. Nature, 2020, 581 (7809), pp.444-451. ⟨10.1038/s41586-020-2287-8⟩. ⟨hal-03997872⟩
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