Genomic Instability and Pro-Tumoral Inflammation are associated with Primary Resistance to Anti-PD1 + Anti-Angiogenesis in Malignant Pleural Mesothelioma
2 DITEP - Département d’Innovation Thérapeutique et essais précoces [Gustave Roussy]
3 ITIC (U1015) - Immunologie anti-tumorale et immunothérapie des cancers
4 CESP - Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations
5 PMNCO (U981) - Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie
6 ENS de Lyon - École normale supérieure de Lyon
7 UCBL - Université Claude Bernard Lyon 1
8 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
9 BIOMAPS - LaBoratoire d'Imagerie biOmédicale MultimodAle Paris-Saclay
10 AMMICa - Analyse moléculaire, modélisation et imagerie de la maladie cancéreuse
11 Département d'imagerie médicale [Gustave Roussy]
12 Département de biologie et pathologie médicales [Gustave Roussy]
13 Département de médecine oncologique
14 Dynamo - Dynamique moléculaire de la transformation hématopoïétique
15 DMO - Département de médecine oncologique [Gustave Roussy]
16 INTIM (U1186) - Immunologie intégrative des tumeurs et immunothérapie des cancers
17 RaMo-IT - Radiothérapie Moléculaire et Innovation Thérapeutique
18 Oncopole Claudius Regaud
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Résumé
Unlabelled - Cancer immunotherapy combinations have recently been shown to improve the overall survival of advanced mesotheliomas, especially for patients responding to those treatments. We aimed to characterize the biological correlates of malignant pleural mesotheliomas' primary resistance to immunotherapy and antiangiogenics by testing the combination of pembrolizumab, an anti-PD-1 antibody, and nintedanib, a pan-antiangiogenic tyrosine kinase inhibitor, in the multicenter PEMBIB trial (NCT02856425). Thirty patients with advanced malignant pleural mesothelioma were treated and explored. Unexpectedly, we found that refractory patients were actively recruiting CD3+CD8+ cytotoxic T cells in their tumors through CXCL9 tumor release upon treatment. However, these patients displayed high levels of somatic copy-number alterations in their tumors that correlated with high blood and tumor levels of IL6 and CXCL8. Those proinflammatory cytokines resulted in higher tumor secretion of VEGF and tumor enrichment in regulatory T cells. Advanced mesothelioma should further benefit from stratified combination therapies adapted to their tumor biology. Significance - Sequential explorations of fresh tumor biopsies demonstrated that mesothelioma resistance to anti-PD-1 + antiangiogenics is not due to a lack of tumor T-cell infiltration but rather due to adaptive immunosuppressive pathways by tumors, involving molecules (e.g., IL6, CXCL8, VEGF, and CTLA4) that are amenable to targeted therapies. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 799.
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