Penetrance estimation of Alzheimer disease in SORL1 loss-of-function variant carriers using a family-based strategy and stratification by APOE genotypes
2 CHU Rouen
3 Service de neurologie [Rouen]
4 UNIROUEN UFR Santé - UNIROUEN - UFR Santé
5 CHU Amiens-Picardie
6 LNFP - Laboratoire de Neurosciences Fonctionnelles et Pathologies - UR UPJV 4559
7 CNRMAJ - Centre national de référence pour les malades Alzheimer jeunes
8 IMN - Institut des Maladies Neurodégénératives [Bordeaux]
9 CHRU Tours - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours
10 CHCB - Centre Hospitalier de la Côte Basque
11 UB - Université de Bourgogne
12 Université Lille Nord (France)
13 AP-HP - Hôpital Cochin Broca Hôtel Dieu [Paris]
14 CRESS (U1153 / UMR_A_1125 / UMR_S_1153) - Centre de Recherche Épidémiologie et Statistique Sorbonne Paris Cité
15 Santé publique France - French National Public Health Agency [Saint-Maurice, France]
16 EPOPé [CRESS - U1153 / UMR_A 1125] - Obstetrical, Perinatal and Pediatric Epidemiology | Épidémiologie Obstétricale, Périnatale et Pédiatrique
17 Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité
18 Service de Neurologie [CHU Rennes]
19 Département Neurologie [CHU Toulouse]
20 Département de neurologie [Montpellier]
21 CHU Strasbourg - Centre Hospitalier Universitaire [Strasbourg]
22 ICube - Laboratoire des sciences de l'ingénieur, de l'informatique et de l'imagerie
23 CMRR Strasbourg - Centre Mémoire Ressources et Recherche [Strasbourg]
24 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
25 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
26 Hôpital Côte de Nacre [CHU Caen]
27 EpiMaCT - Epidémiologie des Maladies Chroniques en zone tropicale
28 GGB - Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (UMR 1078)
29 CNRGH - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
30 MAP5 - UMR 8145 - Mathématiques Appliquées Paris 5
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Résumé
Abstract Background Alzheimer disease (AD) is a common complex disorder with a high genetic component. Loss-of-function (LoF) SORL1 variants are one of the strongest AD genetic risk factors. Estimating their age-related penetrance is essential before putative use for genetic counseling or preventive trials. However, relative rarity and co-occurrence with the main AD risk factor, APOE -ε4, make such estimations difficult. Methods We proposed to estimate the age-related penetrance of SORL1 -LoF variants through a survival framework by estimating the conditional instantaneous risk combining (i) a baseline for non-carriers of SORL1- LoF variants, stratified by APOE-ε4 , derived from the Rotterdam study ( N = 12,255), and (ii) an age-dependent proportional hazard effect for SORL1- LoF variants estimated from 27 extended pedigrees (including 307 relatives ≥ 40 years old, 45 of them having genotyping information) recruited from the French reference center for young Alzheimer patients. We embedded this model into an expectation-maximization algorithm to accommodate for missing genotypes. To correct for ascertainment bias, proband phenotypes were omitted. Then, we assessed if our penetrance curves were concordant with age distributions of APOE -ε4-stratified SORL1- LoF variant carriers detected among sequencing data of 13,007 cases and 10,182 controls from European and American case-control study consortia. Results SORL1- LoF variants penetrance curves reached 100% (95% confidence interval [99–100%]) by age 70 among APOE -ε4ε4 carriers only, compared with 56% [40–72%] and 37% [26–51%] in ε4 heterozygous carriers and ε4 non-carriers, respectively. These estimates were fully consistent with observed age distributions of SORL1- LoF variant carriers in case-control study data. Conclusions We conclude that SORL1- LoF variants should be interpreted in light of APOE genotypes for future clinical applications.
| Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
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