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Article Dans Une Revue Genome Medicine Année : 2022

Penetrance estimation of Alzheimer disease in SORL1 loss-of-function variant carriers using a family-based strategy and stratification by APOE genotypes

Catherine Schramm , Camille Charbonnier , Aline Zaréa , Morgane Lacour , David Wallon , Daniela Andriuta (1, 2, 3) , Pierre Anthony , Sophie Auriacombe , Anna-Chloé Balageas , Guillaume Ballan , Mélanie Barbay (1, 2, 3) , Emilie Beaufils , Yannick Béjot , Serge Belliard , Marie Benaiteau , Karim Bennys , Frédéric Blanc , Stéphanie Bombois , Claire Boutoleau Bretonnière , Pierre Branger , Jasmine Carlier , Leslie Cartz-Piver , Pascaline Cassagnaud , Giovanni Castelnovo , Christine Champion , Annabelle Chaussenot , Mathieu Ceccaldi , Valérie Chauviré , Yaohua Chen , Julien Cogez , Emmanuel Cognat , Fabienne Contegal-Callier , Lea Corneille , Philippe Couratier , Hélène Courtemanche , Benjamin Cretin , Charlotte Crinquette , Bernard Croisille , Benjamin Dauriat , Sophie Dautricourt , Vincent de la Sayette , Astrid de Liège , Marie de Verdal , Didier Deffond , Benoit Delpont , Florence Demurger , Vincent Deramecourt , Céline Derollez , Mira Didic , Giulia Diemert , Elsa Dionet , Philippe Diraison , Aude Doan , Martine Doco Fenzy , Boris Dufournet , Julien Dumurgier , Hélène Durand , Anaïs Dutray , Frédérique Etcharry-Bouyx , Maïté Formaglio , Audrey Gabelle , Anne Gainche-Salmon , Jean-Claude Getenet , Emmanuelle Ginglinger , Olivier Godefroy (1, 2, 3) , Mathilde Graber , Chloé Gregoire , Stephan Grimaldi , Julien Gueniat , Claude Gueriot , Sophie Haffen , Lorraine Hamelin , Didier Hannequin , Cezara Hanta , Clémence Hardy , Geoffroy Hautecloque , Camille Heitz , Claire Hourregue , Thérèse Jonveaux , Snejana Jurici , Catia Khoumri , Lejla Koric , Pierre Krolak-Salmon , Pierre Labauge , Morgane Lacour , Julien Lagarde , Hélène-Marie Lanoiselée , Brice Laurens , Isabelle Le Ber , Gwenaël Le Guyader , Amélie Leblanc , Thibaud Lebouvier , Anaïs Lippi , Marie-Anne Mackowiak , Eloi Magnin , Cecilia Marelli , Olivier Martinaud , Aurélien Maureille , Emilie Milongo-Rigal , Sophie Mohr , Hélène Mollion , Olivier Moreaud , Alexandre Morin , Gaël Nicolas , Julia Nivelle , Camille Noiray , Elisabeth Ollagnon-Roman , Claire Paquet , Jérémie Pariente , Florence Pasquier , Alexandre Perron , Nathalie Philippi , Virginie Pichon , Vincent Planche , Céline Poirsier , Marie Rafiq , Pauline Rod-Olivieri , Adeline Rollin-Sillaire , Carole Roué-Jagot , Dario Saracino , Marie Sarazin , Mathilde Sauvée , François Sellal , Lila Sirven Villaros , Christel Thauvin , Camille Tisserand , Christophe Tomasino , Cédric Turpinat , Laurène van Damme , Olivier Vercruysse , Alice Voilly , Nathalie Wagemann , David Wallon , Aline Zarea , Anne Boland , Jean-François Deleuze , Robert Olaso , Shahzad Ahmad , Philippe Amouyel , Claudine Berr , Anne Boland , Paola Bossu , Femke Bouwman , Jose Bras , Dominique Campion , Camille Charbonnier , Jordi Clarimon , Antonio Daniele , Jean-François Dartigues , Stéphanie Debette , Jean-François Deleuze , Nicola Denning , Oriol Dols-Icardo , Nick Fox , Daniela Galimberti , Emmanuelle Génin , Hans Gille , Benjamin Grenier-Boley , Detelina Grozeva , Rita Guerreiro , John Hardy , Clive Holmes , Henne Holstege , Marc Hulsman , Holger Hummerich , M. Arfan Ikram , M. Kamran Ikram , Iris Jansen , Amit Kawalia , Robert Kraaij , Jean-Charles Lambert , Marc Lathrop , Afina Lemstra , Alberto Lleo , Lauren Luckcuck , Marcel Mannens , Rachel Marshall , Carlo Masullo , Simon Mead , Patrizia Mecocci , Alun Meggy , Merel Mol , Kevin Morgan , Benedetta Nacmias , Gaël Nicolas , Penny Norsworthy , Florence Pasquier , Pau Pastor , Olivier Quenez , Alfredo Ramirez , Rachel Raybould , Richard Redon , Marcel Reinders , Anne-Claire Richard , Steffi Riedel-Heller , Fernando Rivadeneira , Stéphane Rousseau , Natalie Ryan , Salha Saad , Pascual Sanchez-Juan , Philip Scheltens , Jonathan Schott , Davide Seripa , Daoud Sie , Rebecca Sims , Erik Sistermans , Sandro Sorbi , Resie van Spaendonk , Gianfranco Spalleta , Nicćolo Tesi , Betty Tijms , André Uitterlinden , Wiesje van der Flier , Sven van der Lee , Cornelia van Duijn , Jeroen van Rooij , John van Swieten , Pieter de Visser , Michael Wagner , David Wallon , Julie Williams , Aline Zarea , Flora Alarcon (4) , Dominique Campion , Grégory Nuel , Gaël Nicolas
Catherine Schramm
Camille Charbonnier
Aline Zaréa
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Morgane Lacour
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David Wallon
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Pierre Anthony
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Sophie Auriacombe
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Dominique Campion
  • Fonction : Auteur
Grégory Nuel
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Gaël Nicolas

Résumé

Abstract Background Alzheimer disease (AD) is a common complex disorder with a high genetic component. Loss-of-function (LoF) SORL1 variants are one of the strongest AD genetic risk factors. Estimating their age-related penetrance is essential before putative use for genetic counseling or preventive trials. However, relative rarity and co-occurrence with the main AD risk factor, APOE -ε4, make such estimations difficult. Methods We proposed to estimate the age-related penetrance of SORL1 -LoF variants through a survival framework by estimating the conditional instantaneous risk combining (i) a baseline for non-carriers of SORL1- LoF variants, stratified by APOE-ε4 , derived from the Rotterdam study ( N = 12,255), and (ii) an age-dependent proportional hazard effect for SORL1- LoF variants estimated from 27 extended pedigrees (including 307 relatives ≥ 40 years old, 45 of them having genotyping information) recruited from the French reference center for young Alzheimer patients. We embedded this model into an expectation-maximization algorithm to accommodate for missing genotypes. To correct for ascertainment bias, proband phenotypes were omitted. Then, we assessed if our penetrance curves were concordant with age distributions of APOE -ε4-stratified SORL1- LoF variant carriers detected among sequencing data of 13,007 cases and 10,182 controls from European and American case-control study consortia. Results SORL1- LoF variants penetrance curves reached 100% (95% confidence interval [99–100%]) by age 70 among APOE -ε4ε4 carriers only, compared with 56% [40–72%] and 37% [26–51%] in ε4 heterozygous carriers and ε4 non-carriers, respectively. These estimates were fully consistent with observed age distributions of SORL1- LoF variant carriers in case-control study data. Conclusions We conclude that SORL1- LoF variants should be interpreted in light of APOE genotypes for future clinical applications.
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Catherine Schramm, Camille Charbonnier, Aline Zaréa, Morgane Lacour, David Wallon, et al.. Penetrance estimation of Alzheimer disease in SORL1 loss-of-function variant carriers using a family-based strategy and stratification by APOE genotypes. Genome Medicine, 2022, 14 (1), pp.69. ⟨10.1186/s13073-022-01070-6⟩. ⟨hal-03971905⟩
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