Gene Editing Corrects In Vitro a G > A GLB1 Transition from a GM1 Gangliosidosis Patient
Delphine Leclerc
(1)
,
Louise Goujon
(2)
,
Sylvie Jaillard
(3, 4)
,
Bénédicte Nouyou
(2)
,
Laurence Cluzeau
(2)
,
Lena Damaj
(2)
,
Christèle Dubourg
(5)
,
Amandine Etcheverry
(2)
,
Thierry Levade
(6)
,
Roseline Froissart
(7)
,
Stéphane Dreano
(5)
,
Xavier Guillory
(1, 8)
,
Leif A. Eriksson
(9)
,
Erika Launay
(2)
,
F Mouriaux
(1)
,
Marc-Antoine Belaud-Rotureau
(3, 4)
,
Sylvie Odent
(2, 5)
,
David Gilot
(1, 2)
1
OSS -
Oncogenesis, Stress, Signaling
2 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Ponchaillou]
3 EHESP - École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP]
4 Irset - Institut de recherche en santé, environnement et travail
5 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
6 Institut Fédératif de Biologie (IFB)
7 HCL - Hospices Civils de Lyon
8 ISCR - Institut des Sciences Chimiques de Rennes
9 GU - Göteborgs Universitet = University of Gothenburg
2 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Ponchaillou]
3 EHESP - École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP]
4 Irset - Institut de recherche en santé, environnement et travail
5 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
6 Institut Fédératif de Biologie (IFB)
7 HCL - Hospices Civils de Lyon
8 ISCR - Institut des Sciences Chimiques de Rennes
9 GU - Göteborgs Universitet = University of Gothenburg
Sylvie Jaillard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1202229
- ORCID : 0000-0003-1345-4522
Lena Damaj
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1170568
- ORCID : 0000-0001-5364-7084
Christèle Dubourg
- Fonction : Auteur
- PersonId : 854038
Amandine Etcheverry
- Fonction : Auteur
- PersonId : 13855
- IdHAL : amandine-etcheverry
- ORCID : 0000-0003-4092-8308
- IdRef : 165637269
Xavier Guillory
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1268147
- IdHAL : xavier-guillory
- ORCID : 0000-0001-5989-3833
Leif A. Eriksson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 943401
- ORCID : 0000-0001-5654-3109
Marc-Antoine Belaud-Rotureau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 942577
David Gilot
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1090229
Résumé
Ganglioside-monosialic acid (GM1) gangliosidosis, a rare autosomal recessive disorder, is frequently caused by deleterious single nucleotide variants (SNVs) in GLB1 gene. These variants result in reduced β-galactosidase (β-gal) activity, leading to neurodegeneration associated with premature death. Currently, no effective therapy for GM1 gangliosidosis is available. Three ongoing clinical trials aim to deliver a functional copy of the GLB1 gene to stop disease progression. In this study, we show that 41% of GLB1 pathogenic SNVs can be replaced by adenine base editors (ABEs). Our results demonstrate that ABE efficiently corrects the pathogenic allele in patient-derived fibroblasts, restoring therapeutic levels of β-gal activity. Off-target DNA analysis did not detect off-target editing activity in treated patient’s cells, except a bystander edit without consequences on β-gal activity based on 3D structure bioinformatics predictions. Altogether, our results suggest that gene editing might be an alternative strategy to cure GM1 gangliosidosis.