Genome-wide association analyses identify new risk variants and the genetic architecture of amyotrophic lateral sclerosis
Wouter van Rheenen
(1)
,
Aleksey Shatunov
(2)
,
Annelot Dekker
,
Russell Mclaughlin
(3)
,
Frank Diekstra
,
Sara Pulit
(1, 4)
,
Rick van der Spek
(4, 1)
,
Urmo Võsa
(5, 6)
,
Simone de Jong
,
Matthew Robinson
(7, 8)
,
Jian Yang
,
Isabella Fogh
(9)
,
Perry Tc van Doormaal
,
Gijs Tazelaar
,
Max Koppers
,
Anna Blokhuis
,
William Sproviero
,
Ashley Jones
,
Kevin Kenna
(10)
,
Kristel van Eijk
(1)
,
Oliver Harschnitz
,
Raymond Schellevis
,
William Brands
,
Jelena Medic
,
Androniki Menelaou
,
Alice Vajda
,
Nicola Ticozzi
,
Kuang Lin
,
Boris Rogelj
,
Katarina Vrabec
,
Metka Ravnik-Glavač
,
Blaž Koritnik
,
Janez Zidar
,
Lea Leonardis
,
Leja Dolenc Grošelj
,
Stéphanie Millecamps
,
François Salachas
,
Vincent Meininger
,
Mamede de Carvalho
,
Susana Pinto
,
Jesus Mora
,
Ricardo Rojas-García
,
Meraida Polak
,
Siddharthan Chandran
,
Shuna Colville
,
Robert Swingler
,
Karen Morrison
,
Pamela Shaw
,
John Hardy
,
Richard Orrell
,
Alan Pittman
,
Katie Sidle
,
Pietro Fratta
,
Andrea Malaspina
,
Simon Topp
,
Susanne Petri
,
Susanne Abdulla
,
Carsten Drepper
,
Michael Sendtner
,
Thomas Meyer
,
Roel Ophoff
,
Kim Staats
,
Martina Wiedau-Pazos
,
Catherine Lomen-Hoerth
,
Vivianna van Deerlin
,
John Trojanowski
,
Lauren Elman
,
Leo Mccluskey
,
a Nazli Basak
,
Ceren Tunca
,
Hamid Hamzeiy
,
Yesim Parman
,
Thomas Meitinger
,
Peter Lichtner
,
Milena Radivojkov-Blagojevic
,
Christian Andres
(11)
,
Cindy Maurel
(11)
,
Gilbert Bensimon
,
Bernhard Landwehrmeyer
,
Alexis Brice
,
Christine Payan
,
Safaa Saker-Delye
,
Alexandra Dürr
,
Nicholas Wood
,
Lukas Tittmann
,
Wolfgang Lieb
,
Andre Franke
,
Marcella Rietschel
,
Sven Cichon
,
Markus Nöthen
,
Philippe Amouyel
,
Christophe Tzourio
,
Jean-François Dartigues
,
Andre Uitterlinden
,
Fernando Rivadeneira
,
Karol Estrada
,
Albert Hofman
,
Charles Curtis
,
Hylke Blauw
,
Anneke van der Kooi
,
Marianne de Visser
,
An Goris
,
Markus Weber
,
Christopher Shaw
,
Bradley Smith
,
Orietta Pansarasa
,
Cristina Cereda
,
Roberto del Bo
,
Giacomo Comi
,
Sandra d'Alfonso
,
Cinzia Bertolin
,
Gianni Sorarù
,
Letizia Mazzini
,
Viviana Pensato
,
Cinzia Gellera
,
Cinzia Tiloca
,
Antonia Ratti
,
Andrea Calvo
,
Cristina Moglia
,
Maura Brunetti
,
Simona Arcuti
,
Rosa Capozzo
,
Chiara Zecca
,
Christian Lunetta
,
Silvana Penco
,
Nilo Riva
,
Alessandro Padovani
,
Massimiliano Filosto
,
Bernard Muller
,
Robbert Jan Stuit
,
Ian Blair
,
Katharine Zhang
,
Emily Mccann
,
Jennifer Fifita
,
Garth Nicholson
,
Dominic Rowe
,
Roger Pamphlett
,
Matthew Kiernan
,
Julian Grosskreutz
,
Otto Witte
,
Thomas Ringer
,
Tino Prell
,
Beatrice Stubendorff
,
Ingo Kurth
,
Christian Hübner
,
P Nigel Leigh
,
Federico Casale
,
Adriano Chio
,
Ettore Beghi
,
Elisabetta Pupillo
,
Rosanna Tortelli
,
Giancarlo Logroscino
,
John Powell
,
Albert Ludolph
,
Jochen Weishaupt
,
Wim Robberecht
,
Philip van Damme
,
Lude Franke
,
Tune Pers
,
Robert Brown
,
Jonathan Glass
,
John Landers
,
Orla Hardiman
,
Peter Andersen
,
Philippe Corcia
(11)
,
Patrick Vourc'H
(11)
,
Vincenzo Silani
,
Naomi Wray
,
Peter Visscher
,
Paul de Bakker
,
Michael van Es
,
R Jeroen Pasterkamp
,
Cathryn Lewis
,
Gerome Breen
,
Ammar Al-Chalabi
,
Leonard van den Berg
,
Jan Veldink
1
UMCU -
University Medical Center [Utrecht]
2 King‘s College London
3 Smurfit Institute of Genetics and Institute of Neuroscience
4 Department of Neurology, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, University Medical Centre Utrecht
5 UMCG - University Medical Center Groningen [Groningen]
6 University of Tartu
7 Department of Animal and Plant Sciences [Sheffield]
8 Queensland Brain Institute, University of Queensland, Brisbane 4072, Australia
9 Maurice Wohl Clinical Neuroscience Institut
10 Department of Neurology, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, University Medical Centre Utrecht
11 iBraiN - Imaging, Brain & Neuropsychiatry
2 King‘s College London
3 Smurfit Institute of Genetics and Institute of Neuroscience
4 Department of Neurology, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, University Medical Centre Utrecht
5 UMCG - University Medical Center Groningen [Groningen]
6 University of Tartu
7 Department of Animal and Plant Sciences [Sheffield]
8 Queensland Brain Institute, University of Queensland, Brisbane 4072, Australia
9 Maurice Wohl Clinical Neuroscience Institut
10 Department of Neurology, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, University Medical Centre Utrecht
11 iBraiN - Imaging, Brain & Neuropsychiatry
Annelot Dekker
- Fonction : Auteur
Frank Diekstra
- Fonction : Auteur
Simone de Jong
- Fonction : Auteur
Jian Yang
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1215658
- ORCID : 0000-0003-2001-2474
Perry Tc van Doormaal
- Fonction : Auteur
Gijs Tazelaar
- Fonction : Auteur
Max Koppers
- Fonction : Auteur
Anna Blokhuis
- Fonction : Auteur
William Sproviero
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1215659
- ORCID : 0000-0002-9335-9260
Ashley Jones
- Fonction : Auteur
Oliver Harschnitz
- Fonction : Auteur
Raymond Schellevis
- Fonction : Auteur
William Brands
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1215660
- ORCID : 0000-0002-7134-7584
Jelena Medic
- Fonction : Auteur
Androniki Menelaou
- Fonction : Auteur
Alice Vajda
- Fonction : Auteur
Nicola Ticozzi
- Fonction : Auteur
Kuang Lin
- Fonction : Auteur
Boris Rogelj
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1215610
- ORCID : 0000-0003-3898-1943
Katarina Vrabec
- Fonction : Auteur
Metka Ravnik-Glavač
- Fonction : Auteur
Blaž Koritnik
- Fonction : Auteur
- PersonId : 803627
- ORCID : 0000-0002-5083-8261
Janez Zidar
- Fonction : Auteur
Lea Leonardis
- Fonction : Auteur
Leja Dolenc Grošelj
- Fonction : Auteur
Stéphanie Millecamps
- Fonction : Auteur
François Salachas
- Fonction : Auteur
Vincent Meininger
- Fonction : Auteur
Mamede de Carvalho
- Fonction : Auteur
Susana Pinto
- Fonction : Auteur
Jesus Mora
- Fonction : Auteur
Ricardo Rojas-García
- Fonction : Auteur
Meraida Polak
- Fonction : Auteur
Siddharthan Chandran
- Fonction : Auteur
Shuna Colville
- Fonction : Auteur
Robert Swingler
- Fonction : Auteur
Karen Morrison
- Fonction : Auteur
Pamela Shaw
- Fonction : Auteur
John Hardy
- Fonction : Auteur
Richard Orrell
- Fonction : Auteur
Alan Pittman
- Fonction : Auteur
Katie Sidle
- Fonction : Auteur
Pietro Fratta
- Fonction : Auteur
Andrea Malaspina
- Fonction : Auteur
Simon Topp
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1215599
- ORCID : 0000-0002-5200-3284
Susanne Petri
- Fonction : Auteur
Susanne Abdulla
- Fonction : Auteur
Carsten Drepper
- Fonction : Auteur
Michael Sendtner
- Fonction : Auteur
Thomas Meyer
- Fonction : Auteur
Roel Ophoff
- Fonction : Auteur
Kim Staats
- Fonction : Auteur
Martina Wiedau-Pazos
- Fonction : Auteur
Catherine Lomen-Hoerth
- Fonction : Auteur
Vivianna van Deerlin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1215607
- ORCID : 0000-0002-7400-9097
John Trojanowski
- Fonction : Auteur
Lauren Elman
- Fonction : Auteur
Leo Mccluskey
- Fonction : Auteur
a Nazli Basak
- Fonction : Auteur
Ceren Tunca
- Fonction : Auteur
Hamid Hamzeiy
- Fonction : Auteur
Yesim Parman
- Fonction : Auteur
Thomas Meitinger
- Fonction : Auteur
Peter Lichtner
- Fonction : Auteur
Milena Radivojkov-Blagojevic
- Fonction : Auteur
Christian Andres
- Fonction : Auteur
- PersonId : 18504
- IdHAL : christian-andres
- ORCID : 0000-0002-5062-3156
- IdRef : 059894385
Gilbert Bensimon
- Fonction : Auteur
Bernhard Landwehrmeyer
- Fonction : Auteur
Alexis Brice
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1104774
- ORCID : 0000-0002-0941-3990
- IdRef : 050512935
Christine Payan
- Fonction : Auteur
Safaa Saker-Delye
- Fonction : Auteur
Alexandra Dürr
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758970
- ORCID : 0000-0002-8921-7104
- IdRef : 148675018
Nicholas Wood
- Fonction : Auteur
Lukas Tittmann
- Fonction : Auteur
Wolfgang Lieb
- Fonction : Auteur
Andre Franke
- Fonction : Auteur
Marcella Rietschel
- Fonction : Auteur
Sven Cichon
- Fonction : Auteur
Markus Nöthen
- Fonction : Auteur
Philippe Amouyel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756626
- ORCID : 0000-0001-9088-234X
- IdRef : 058556818
Christophe Tzourio
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758563
- ORCID : 0000-0002-6517-2984
- IdRef : 069829209
Jean-François Dartigues
- Fonction : Auteur
Andre Uitterlinden
- Fonction : Auteur
Fernando Rivadeneira
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1215661
- ORCID : 0000-0001-9435-9441
Karol Estrada
- Fonction : Auteur
Albert Hofman
- Fonction : Auteur
Charles Curtis
- Fonction : Auteur
Hylke Blauw
- Fonction : Auteur
Anneke van der Kooi
- Fonction : Auteur
Marianne de Visser
- Fonction : Auteur
An Goris
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1215662
- ORCID : 0000-0002-1276-6682
Markus Weber
- Fonction : Auteur
Christopher Shaw
- Fonction : Auteur
Bradley Smith
- Fonction : Auteur
Orietta Pansarasa
- Fonction : Auteur
Cristina Cereda
- Fonction : Auteur
Roberto del Bo
- Fonction : Auteur
Giacomo Comi
- Fonction : Auteur
Sandra d'Alfonso
- Fonction : Auteur
Cinzia Bertolin
- Fonction : Auteur
Gianni Sorarù
- Fonction : Auteur
Letizia Mazzini
- Fonction : Auteur
Viviana Pensato
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Cinzia Gellera
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Cinzia Tiloca
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Antonia Ratti
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Andrea Calvo
- Fonction : Auteur
Cristina Moglia
- Fonction : Auteur
Maura Brunetti
- Fonction : Auteur
Simona Arcuti
- Fonction : Auteur
Rosa Capozzo
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Chiara Zecca
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Christian Lunetta
- Fonction : Auteur
Silvana Penco
- Fonction : Auteur
Nilo Riva
- Fonction : Auteur
Alessandro Padovani
- Fonction : Auteur
Massimiliano Filosto
- Fonction : Auteur
Bernard Muller
- Fonction : Auteur
Robbert Jan Stuit
- Fonction : Auteur
Ian Blair
- Fonction : Auteur
Katharine Zhang
- Fonction : Auteur
Emily Mccann
- Fonction : Auteur
Jennifer Fifita
- Fonction : Auteur
Garth Nicholson
- Fonction : Auteur
Dominic Rowe
- Fonction : Auteur
Roger Pamphlett
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1215613
- ORCID : 0000-0003-3326-7273
Matthew Kiernan
- Fonction : Auteur
Julian Grosskreutz
- Fonction : Auteur
Otto Witte
- Fonction : Auteur
Thomas Ringer
- Fonction : Auteur
Tino Prell
- Fonction : Auteur
Beatrice Stubendorff
- Fonction : Auteur
Ingo Kurth
- Fonction : Auteur
- PersonId : 800433
- ORCID : 0000-0002-5642-8378
Christian Hübner
- Fonction : Auteur
P Nigel Leigh
- Fonction : Auteur
Federico Casale
- Fonction : Auteur
Adriano Chio
- Fonction : Auteur
Ettore Beghi
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Elisabetta Pupillo
- Fonction : Auteur
Rosanna Tortelli
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Giancarlo Logroscino
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John Powell
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Albert Ludolph
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Jochen Weishaupt
- Fonction : Auteur
Wim Robberecht
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Philip van Damme
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Lude Franke
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1215630
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Tune Pers
- Fonction : Auteur
Robert Brown
- Fonction : Auteur
Jonathan Glass
- Fonction : Auteur
John Landers
- Fonction : Auteur
Orla Hardiman
- Fonction : Auteur
Peter Andersen
- Fonction : Auteur
Patrick Vourc'H
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1215657
- IdHAL : patrick-vourch
- ORCID : 0000-0001-7960-8139
Vincenzo Silani
- Fonction : Auteur
Naomi Wray
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1215628
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Peter Visscher
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1215663
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Paul de Bakker
- Fonction : Auteur
Michael van Es
- Fonction : Auteur
R Jeroen Pasterkamp
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1215631
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Cathryn Lewis
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1215664
- ORCID : 0000-0002-8249-8476
Gerome Breen
- Fonction : Auteur
Ammar Al-Chalabi
- Fonction : Auteur
Leonard van den Berg
- Fonction : Auteur
Jan Veldink
- Fonction : Auteur
Résumé
To elucidate the genetic architecture of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and find associated loci, we assembled a custom imputation reference panel from whole-genome-sequenced patients with ALS and matched controls (n = 1,861). Through imputation and mixed-model association analysis in 12,577 cases and 23,475 controls, combined with 2,579 cases and 2,767 controls in an independent replication cohort, we fine-mapped a new risk locus on chromosome 21 and identified C21orf2 as a gene associated with ALS risk. In addition, we identified MOBP and SCFD1 as new associated risk loci. We established evidence of ALS being a complex genetic trait with a polygenic architecture. Furthermore, we estimated the SNP-based heritability at 8.5%, with a distinct and important role for low-frequency variants (frequency 1-10%). This study motivates the interrogation of larger samples with full genome coverage to identify rare causal variants that underpin ALS risk.
Domaines
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