Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer's disease - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Nature Genetics Année : 2022

Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer's disease

Henne Holstege (1, 2) , Marc Hulsman (1, 2) , Camille Charbonnier (3) , Benjamin Grenier-Boley (4) , Olivier Quenez (3, 5) , Detelina Grozeva (6, 7) , Jeroen G. J. van Rooij (8) , Rebecca Sims (7) , Shahzad Ahmad (8, 9) , Najaf Amin (8) , Penny J. Norsworthy , Oriol Dols-Icardo , Holger Hummerich , Amit Kawalia (10) , Philippe Amouyel (4) , Gary W. Beecham , Claudine Berr (11) , Joshua C. Bis (12) , Anne Boland (13) , Paola Bossù (14) , Femke Bouwman , Jose Bras , Dominique Campion , J. Nicholas Cochran , Antonio Daniele , Jean-Francois Dartigues (15) , Stephanie Debette (15) , Jean-Francois Deleuze , Nicola Denning , Anita L. Destefano , Lindsay A. Farrer , Maria Victoria Fernandez , Nick C. Fox , Daniela Galimberti , Emmanuelle Genin (16) , Johan J. P. Gille , Yann Le Guen , Rita Guerreiro , Jonathan L. Haines , Clive Holmes , M. Arfan Ikram , M. Kamran Ikram , Iris E. Jansen , Robert Kraaij , Marc Lathrop , Afina W. Lemstra , Alberto Lleo , Lauren Luckcuck , Marcel M. A. M. Mannens , Rachel Marshall , Eden R. Martin , Carlo Masullo , Richard Mayeux , Patrizia Mecocci , Alun Meggy , Merel O. Mol , Kevin Morgan , Richard M. Myers , Benedetta Nacmias , Adam C. Naj , Valerio Napolioni , Florence Pasquier , Pau Pastor , Margaret A. Pericak-Vance , Rachel Raybould , Richard Redon , Marcel J. T. Reinders , Anne-Claire Richard , Steffi G. Riedel-Heller , Fernando Rivadeneira , Stephane Rousseau , Natalie S. Ryan , Salha Saad , Pascual Sanchez-Juan , Gerard D. Schellenberg , Philip Scheltens , Jonathan M. Schott , Davide Seripa , Sudha Seshadri , Daoud Sie , Erik A. Sistermans , Sandro Sorbi , Resie van Spaendonk , Gianfranco Spalletta , Niccolo’ Tesi , Betty Tijms , Andre G. Uitterlinden , Sven J. van der Lee , Pieter Jelle Visser , Michael Wagner , David Wallon , Li-San Wang , Aline Zarea , Jordi Clarimon , John C. van Swieten , Michael D. Greicius , Jennifer S. Yokoyama , Carlos Cruchaga , John Hardy , Alfredo Ramirez , Simon Mead , Wiesje M. van der Flier , Cornelia M. van Duijn , Julie Williams , Gael Nicolas , Celine Bellenguez , Jean-Charles Lambert
Rebecca Sims
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Résumé

Alzheimer's disease (AD), the leading cause of dementia, has an estimated heritability of approximately 70%(1). The genetic component of AD has been mainly assessed using genome-wide association studies, which do not capture the risk contributed by rare variants(2). Here, we compared the gene-based burden of rare damaging variants in exome sequencing data from 32,558 individuals-16,036 AD cases and 16,522 controls. Next to variants in TREM2, SORL1 and ABCA7, we observed a significant association of rare, predicted damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 with AD risk, and a suggestive signal in ADAM10. Additionally, the rare-variant burden in RIN3, CLU, ZCWPW1 and ACE highlighted these genes as potential drivers of respective AD-genome-wide association study loci. Variants associated with the strongest effect on AD risk, in particular loss-of-function variants, are enriched in early-onset AD cases. Our results provide additional evidence for a major role for amyloid-β precursor protein processing, amyloid-β aggregation, lipid metabolism and microglial function in AD.
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Citer

Henne Holstege, Marc Hulsman, Camille Charbonnier, Benjamin Grenier-Boley, Olivier Quenez, et al.. Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer's disease. Nature Genetics, 2022, 54, pp.1786-1794. ⟨10.1038/s41588-022-01208-7⟩. ⟨hal-03900692⟩
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