Neonatal outcomes for women at risk of preterm delivery given half dose versus full dose of antenatal betamethasone: a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled, non-inferiority trial
2 HFME - Hôpital Femme Mère Enfant [CHU - HCL]
3 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
4 CHU Toulouse - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
5 HCL - Hospices Civils de Lyon
6 CRCTB - Centre de recherche Cardio-Thoracique de Bordeaux [Bordeaux]
7 Maternité Port-Royal [CHU Cochin]
8 AP-HP - Hôpital Cochin Broca Hôtel Dieu [Paris]
9 EPOPé [CRESS - U1153 / UMR_A 1125] - Obstetrical, Perinatal and Pediatric Epidemiology | Épidémiologie Obstétricale, Périnatale et Pédiatrique
10 CRESS (U1153 / UMR_A 1125) - Centre for Research in Epidemiology and Statistics | Centre de Recherche Épidémiologie et Statistiques
11 Hôpital Bicêtre [AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre]
12 AP-HP - Hôpital Antoine Béclère [Clamart]
13 Service de Pédiatrie et Réanimations néonatales [Béclère]
14 HPPIT - Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique
15 PhAN - Physiopathologie des Adaptations Nutritionnelles
16 CHI Poissy-Saint-Germain
17 PHYSENDO - Physiologie et physiopathologie endocriniennes
18 ENSFEA - École Nationale Supérieure de Formation de l'Enseignement Agricole de Toulouse-Auzeville
19 EFTS - Education, Formation, Travail, Savoirs
20 Hôpital Nord [CHU - APHM]
21 CHU Angers - Centre Hospitalier Universitaire d'Angers
22 CHU Caen Normandie - CHU Caen Normandie – Centre Hospitalier Universitaire de Caen Normandie
23 Centre Hospitalier de Saint-Denis [Ile-de-France]
24 Centre Hospitalier René Dubos [Pontoise]
25 Hôpital Robert Debré Paris
26 CRC (UMR_S_1138 / U1138) - Centre de Recherche des Cordeliers
27 HeKA - Health data- and model- driven Knowledge Acquisition
28 CIC 1426 - Centre d'Investigation Clinique 1426
29 ECEVE (U1123 / UMR_S_1123) - Epidémiologie Clinique et Evaluation Economique Appliquées aux Populations Vulnérables
30 NeuroDiderot (UMR_S_1141 / U1141) - Maladies neurodéveloppementales et neurovasculaires
31 CHU Amiens-Picardie
32 GRAMFC - Groupe de Recherche sur l'Analyse Multimodale de la Fonction Cérébrale - UMR INSERM_S 1105 UPJV
33 PERITOX - Périnatalité et Risques Toxiques - UMR INERIS_I 1 UPJV
34 Soins Intensifs de Néonatologie et Médecine Néonatale / Réanimation et Surveillance Continue de Pédiatrie [CHU Amiens]
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Résumé
Background: Antenatal betamethasone is recommended before preterm delivery to accelerate fetal lung maturation. However, reports of growth and neurodevelopmental dose-related side-effects suggest that the current dose (12 mg plus 12 mg, 24 h apart) might be too high. We therefore investigated whether a half dose would be non-inferior to the current full dose for preventing respiratory distress syndrome. Methods: We designed a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled, non-inferiority trial in 37 level 3 referral perinatal centres in France. Eligible participants were pregnant women aged 18 years or older with a singleton fetus at risk of preterm delivery and already treated with the first injection of antenatal betamethasone (11·4 mg) before 32 weeks' gestation. We used a computer-generated code producing permuted blocks of varying sizes to randomly assign (1:1) women to receive either a placebo (half-dose group) or a second 11·4 mg betamethasone injection (full-dose group) 24 h later. Randomisation was stratified by gestational age (before or after 28 weeks). Participants, clinicians, and study staff were masked to the treatment allocation. The primary outcome was the need for exogenous intratracheal surfactant within 48 h after birth. Non-inferiority would be shown if the higher limit of the 95% CI for the between-group difference between the half-dose and full-dose groups in the primary endpoint was less than 4 percentage points (corresponding to a maximum relative risk of 1·20). Four interim analyses monitoring the primary and the secondary safety outcomes were done during the study period, using a sequential data analysis method that provided futility and non-inferiority stopping rules and checked for type I and II errors. Interim analyses were done in the intention-to-treat population. This trial was registered with ClinicalTrials.gov, NCT02897076. Findings: Between Jan 2, 2017, and Oct 9, 2019, 3244 women were randomly assigned to the half-dose (n=1620 [49·9%]) or the full-dose group (n=1624 [50·1%]); 48 women withdrew consent, 30 fetuses were stillborn, 16 neonates were lost to follow-up, and 9 neonates died before evaluation, so that 3141 neonates remained for analysis. In the intention-to-treat analysis, the primary outcome occurred in 313 (20·0%) of 1567 neonates in the half-dose group and 276 (17·5%) of 1574 neonates in the full-dose group (risk difference 2·4%, 95% CI -0·3 to 5·2); thus non-inferiority was not shown. The per-protocol analysis also did not show non-inferiority (risk difference 2·2%, 95% CI -0·6 to 5·1). No between-group differences appeared in the rates of neonatal death, grade 3-4 intraventricular haemorrhage, stage ≥2 necrotising enterocolitis, severe retinopathy of prematurity, or bronchopulmonary dysplasia. Interpretation: Because non-inferiority of the half-dose compared with the full-dose regimen was not shown, our results do not support practice changes towards antenatal betamethasone dose reduction.