Heterozygous frameshift variants in HNRNPA2B1 cause early-onset oculopharyngeal muscular dystrophy - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Nature Communications Année : 2022

Heterozygous frameshift variants in HNRNPA2B1 cause early-onset oculopharyngeal muscular dystrophy

Hong Joo Kim
Payam Mohassel
Sandra Donkervoort
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Lin Guo
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Kevin O’donovan
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Maura Coughlin
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Xaviere Lornage
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Nicola Foulds
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Simon R Hammans
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A. Reghan Foley
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Charlotte M Fare
Alice F Ford
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Masashi Ogasawara
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Aki Sato
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Aritoshi Iida
Pinki Munot
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Gautam Ambegaonkar
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Rahul Phadke
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Dominic G O’donovan
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Rebecca Buchert
Mona Grimmel
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Ana Töpf
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Irina T Zaharieva
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Lauren Brady
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Ying Hu
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Thomas E Lloyd
Andrea Klein
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Maja Steinlin
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Sandra Mercier
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Pascale Marcorelles
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Yann Péréon
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Emmanuelle Fleurence
Adnan Manzur
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Sarah Ennis
Rosanna Upstill-Goddard
Luca Bello
Cinzia Bertolin
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Elena Pegoraro
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Leonardo Salviati
Courtney E French
Andriy Shatillo
F. Lucy Raymond
Tobias B Haack
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Susana Quijano-Roy
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Johann Böhm
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Isabelle Nelson
Tanya Stojkovic
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Teresinha Evangelista
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Volker Straub
Norma B Romero
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Jocelyn Laporte
Francesco Muntoni
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Ichizo Nishino
Mark A Tarnopolsky
James Shorter
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Carsten G Bönnemann
J. Paul Taylor

Résumé

Abstract Missense variants in RNA-binding proteins (RBPs) underlie a spectrum of disease phenotypes, including amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia, and inclusion body myopathy. Here, we present ten independent families with a severe, progressive muscular dystrophy, reminiscent of oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD) but of much earlier onset, caused by heterozygous frameshift variants in the RBP hnRNPA2/B1. All disease-causing frameshift mutations abolish the native stop codon and extend the reading frame, creating novel transcripts that escape nonsense-mediated decay and are translated to produce hnRNPA2/B1 protein with the same neomorphic C-terminal sequence. In contrast to previously reported disease-causing missense variants in HNRNPA2B1 , these frameshift variants do not increase the propensity of hnRNPA2 protein to fibrillize. Rather, the frameshift variants have reduced affinity for the nuclear import receptor karyopherin β2, resulting in cytoplasmic accumulation of hnRNPA2 protein in cells and in animal models that recapitulate the human pathology. Thus, we expand the phenotypes associated with HNRNPA2B1 to include an early-onset form of OPMD caused by frameshift variants that alter its nucleocytoplasmic transport dynamics.
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Kim Nature Communications 2022.pdf (10.68 Mo) Télécharger le fichier
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hal-03978696 , version 1 (08-02-2023)

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Citer

Hong Joo Kim, Payam Mohassel, Sandra Donkervoort, Lin Guo, Kevin O’donovan, et al.. Heterozygous frameshift variants in HNRNPA2B1 cause early-onset oculopharyngeal muscular dystrophy. Nature Communications, 2022, 13 (1), pp.2306. ⟨10.1038/s41467-022-30015-1⟩. ⟨hal-03978696⟩
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