Concurrent CDX2 cis -deregulation and UBTF::ATXN7L3 fusion define a novel high-risk subtype of B-cell ALL - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Blood Année : 2022

Concurrent CDX2 cis -deregulation and UBTF::ATXN7L3 fusion define a novel high-risk subtype of B-cell ALL

Marie Passet
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Rathana Kim
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Stéphanie Gachet
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François Sigaux
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Julie Chaumeil
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Samuel Quentin
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Lucie Hernandez
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Lise Larcher
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Hugo Bergugnat
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Nezih Karasu
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Aurélie Caye
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Patrice Chevallier
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Philippe Rousselot
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Françoise Huguet
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Thibaut Leguay
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Mathilde Hunault
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Françoise Pflumio
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Camille Lobry
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Véronique Lhéritier
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Hervé Dombret
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Jean Soulier
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Nicolas Boissel
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Emmanuelle Clappier
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Résumé

Oncogenic alterations underlying B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) in adults remain incompletely elucidated. To uncover novel oncogenic drivers, we performed RNA sequencing and whole-genome analyses in a large cohort of unresolved B-ALL. We identified a novel subtype characterized by a distinct gene expression signature and the unique association of 2 genomic microdeletions. The 17q21.31 microdeletion resulted in a UBTF::ATXN7L3 fusion transcript encoding a chimeric protein. The 13q12.2 deletion resulted in monoallelic ectopic expression of the homeobox transcription factor CDX2, located 138 kb in cis from the deletion. Using 4C-sequencing and CRISPR interference experiments, we elucidated the mechanism of CDX2 cis-deregulation, involving PAN3 enhancer hijacking. CDX2/UBTF ALL (n = 26) harbored a distinct pattern of additional alterations including 1q gain and CXCR4 activating mutations. Within adult patients with Ph- B-ALL enrolled in GRAALL trials, patients with CDX2/UBTF ALL (n = 17/723, 2.4%) were young (median age, 31 years) and dramatically enriched in females (male/female ratio, 0.2, P = .002). They commonly presented with a pro-B phenotype ALL and moderate blast cell infiltration. They had poor response to treatment including a higher risk of failure to first induction course (19% vs 3%, P = .017) and higher post-induction minimal residual disease (MRD) levels (MRD ≥ 10-4, 93% vs 46%, P < .001). This early resistance to treatment translated into a significantly higher cumulative incidence of relapse (75.0% vs 32.4%, P = .004) in univariate and multivariate analyses. In conclusion, we discovered a novel B-ALL entity defined by the unique combination of CDX2 cis-deregulation and UBTF::ATXN7L3 fusion, representing a high-risk disease in young adults.

Domaines

Cancer
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Origine : Publication financée par une institution

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hal-03788702 , version 1 (04-10-2022)

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Citer

Marie Passet, Rathana Kim, Stéphanie Gachet, François Sigaux, Julie Chaumeil, et al.. Concurrent CDX2 cis -deregulation and UBTF::ATXN7L3 fusion define a novel high-risk subtype of B-cell ALL. Blood, 2022, 139 (24), pp.3505-3518. ⟨10.1182/blood.2021014723⟩. ⟨hal-03788702⟩
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