Les massifs karstiques situés le long de la vallée du Rhône et en zone côtière méditerranéenne dans le sud-est de la France ont une histoire commune en lien avec la Crise de Salinité Messinienne. L’assèchement de la Méditerranée au Messinien et sa remise en eau au Pliocène ont provoqué une variation hors normes du niveau de base. Au cours de cet événement, un grand nombre de karsts profonds se sont creusé sous le contrôle de la chute du niveau de base, puis ont ensuite été ennoyés lors de la remontée du niveau de la Méditerranée. Cet article propose d’exposer les conséquences des variations de grande amplitude du niveau de base sur la genèse et le fonctionnement hydrodynamique des réseaux karstiques à travers trois exemples emblématiques. Le karst de l’Ardèche en bordure immédiate du canyon messinien du Rhône, où les réseaux se sont étagés du bas vers le haut, et peuvent être interconnectés par des puits ascendants : les puits-cheminées. Le karst des Monts-de-Vaucluse en rive gauche de la vallée du Rhône, drainé par un exutoire majeur, la Fontaine-de-Vaucluse qui plonge à plus de 300 m de profondeur. Le karst littoral de Port-Miou, aujourd’hui drainé par une source côtière sous-marine saumâtre, exutoire d’un écoulement profond sous le niveau marin (reconnu à plus de 230 m de profondeur) permettant une intrusion saline profonde. Tous ces réseaux karstiques profonds sont restés actifs depuis leur formation et constituent une ressource en eau stratégique dans une région menacée à moyen terme par des déficits hydriques de plus en plus importants en lien avec le réchauffement du climat.