Long-term safety and efficacy of lentiviral hematopoietic stem/progenitor cell gene therapy for Wiskott–Aldrich syndrome
A. Magnani
(1, 2)
,
M. Semeraro
(3)
,
F. Adam
(4)
,
C. Booth
(5, 6)
,
Loïc Dupré
(7, 8, 9)
,
E. Morris
(10, 11)
,
A. Gabrion
(1, 2)
,
C. Roudaut
(12, 1, 2)
,
D. Borgel
(4, 13)
,
A. Toubert
(14, 15)
,
E. Clave
(15)
,
C. Abdo
(16, 17)
,
G. Gorochov
(18, 19)
,
R. Petermann
(20)
,
M. Guiot
(1)
,
M. Miyara
(19, 18)
,
D. Moshous
(21, 17)
,
E. Magrin
(1, 2)
,
A. Denis
(21)
,
F. Suarez
(21, 17)
,
C. Lagresle
(21)
,
A. Roche
(22)
,
J. Everett
(22)
,
A. Trinquand
(16, 17)
,
M. Guisset
,
J. Xu Bayford
(5)
,
S. Hacein-Bey-Abina
(23, 24)
,
A. Kauskot
(4)
,
R. Elfeky
(5)
,
C. Rivat
(5)
,
S. Abbas
(12)
,
H. Gaspar
(5)
,
E. Macintyre
(16, 17)
,
C. Picard
(21, 17)
,
F. Bushman
(22)
,
A. Galy
(12)
,
A. Fischer
(17, 21, 25)
,
E. Six
(21)
,
A. Thrasher
(5, 6, 7)
,
M. Cavazzana
(1, 2, 21)
1
Département de Biothérapie [CHU Necker]
2 CIC-BTi - Centre d'investigation clinique Biothérapie [CHU Pitié-Salpêtrière]
3 CIC 1419 - CIC - Mère Enfant Necker Cochin Paris Centre
4 HITH - U1176 Inserm - CHU Bicêtre - Hémostase, Inflammation, Thrombose
5 GOSH - Great Ormond Street Hospital for Children [London]
6 UCL - Great Ormond Street Institute of Child Health
7 Infinity - Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires
8 LBI-RUD - Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases
9 Medizinische Universität Wien = Medical University of Vienna
10 UCL - University College of London [London]
11 NHS Foundation Trust [London]
12 Généthon
13 Service d'immuno-hématologie pédiatrique [CHU Necker]
14 AP-HP - Hopital Saint-Louis [AP-HP]
15 EMily (UMR_S_1160 / U1160) - Ecotaxie, microenvironnement et développement lymphocytaire
16 INEM - UM 111 (UMR 8253 / U1151) - Institut Necker Enfants-Malades
17 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
18 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
19 CIMI - Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses
20 INTS - Institut National de la Transfusion Sanguine [Paris]
21 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
22 University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine
23 UTCBS - UM 4 (UMR 8258 / U1267) - Unité de Technologies Chimiques et Biologiques pour la Santé
24 Hôpital Bicêtre [AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre]
25 CdF (institution) - Collège de France
2 CIC-BTi - Centre d'investigation clinique Biothérapie [CHU Pitié-Salpêtrière]
3 CIC 1419 - CIC - Mère Enfant Necker Cochin Paris Centre
4 HITH - U1176 Inserm - CHU Bicêtre - Hémostase, Inflammation, Thrombose
5 GOSH - Great Ormond Street Hospital for Children [London]
6 UCL - Great Ormond Street Institute of Child Health
7 Infinity - Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires
8 LBI-RUD - Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases
9 Medizinische Universität Wien = Medical University of Vienna
10 UCL - University College of London [London]
11 NHS Foundation Trust [London]
12 Généthon
13 Service d'immuno-hématologie pédiatrique [CHU Necker]
14 AP-HP - Hopital Saint-Louis [AP-HP]
15 EMily (UMR_S_1160 / U1160) - Ecotaxie, microenvironnement et développement lymphocytaire
16 INEM - UM 111 (UMR 8253 / U1151) - Institut Necker Enfants-Malades
17 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
18 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
19 CIMI - Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses
20 INTS - Institut National de la Transfusion Sanguine [Paris]
21 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
22 University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine
23 UTCBS - UM 4 (UMR 8258 / U1267) - Unité de Technologies Chimiques et Biologiques pour la Santé
24 Hôpital Bicêtre [AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre]
25 CdF (institution) - Collège de France
F. Adam
- Fonction : Auteur
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Loïc Dupré
- Fonction : Auteur
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E. Morris
- Fonction : Auteur
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A. Toubert
- Fonction : Auteur
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E. Clave
- Fonction : Auteur
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C. Lagresle
- Fonction : Auteur
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M. Guisset
- Fonction : Auteur
A. Kauskot
- Fonction : Auteur
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E. Macintyre
- Fonction : Auteur
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F. Bushman
- Fonction : Auteur
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A. Fischer
- Fonction : Auteur
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E. Six
- Fonction : Auteur
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A. Thrasher
- Fonction : Auteur
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M. Cavazzana
- Fonction : Auteur
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Résumé
Patients with Wiskott–Aldrich syndrome (WAS) lacking a human leukocyte antigen-matched donor may benefit from gene therapy through the provision of gene-corrected, autologous hematopoietic stem/progenitor cells. Here, we present comprehensive, long-term follow-up results (median follow-up, 7.6 years) (phase I/II trial no. NCT02333760 ) for eight patients with WAS having undergone phase I/II lentiviral vector-based gene therapy trials (nos. NCT01347346 and NCT01347242 ), with a focus on thrombocytopenia and autoimmunity. Primary outcomes of the long-term study were to establish clinical and biological safety, efficacy and tolerability by evaluating the incidence and type of serious adverse events and clinical status and biological parameters including lentiviral genomic integration sites in different cell subpopulations from 3 years to 15 years after gene therapy. Secondary outcomes included monitoring the need for additional treatment and T cell repertoire diversity. An interim analysis shows that the study meets the primary outcome criteria tested given that the gene-corrected cells engrafted stably, and no serious treatment-associated adverse events occurred. Overall, severe infections and eczema resolved. Autoimmune disorders and bleeding episodes were significantly less frequent, despite only partial correction of the platelet compartment. The results suggest that lentiviral gene therapy provides sustained clinical benefits for patients with WAS.
Origine : Fichiers éditeurs autorisés sur une archive ouverte