Genome-wide Association and Meta-analysis of Age at Onset in Parkinson Disease: Evidence from the COURAGE-PD Consortium - Archive ouverte HAL
Article Dans Une Revue Neurology Année : 2022

Genome-wide Association and Meta-analysis of Age at Onset in Parkinson Disease: Evidence from the COURAGE-PD Consortium

Sandeep Grover , Ashwin Ashok Kumar Sreelatha , Lasse Pihlstrom , Cloé Domenighetti (1) , Claudia C. Schulte , Pierre Emmanuel Sugier (1) , Milena Radivojkov-Blagojevic , Peter K. Lichtner , Oceane Mohamed (1) , Berta Portugal (1) , Zied Landoulsi , Patrick May , Dheeraj Reddy Bobbili , Connor Edsall , Felix Bartusch , Maximilian Hanussek , Jens Krüger , Dena G. Hernandez , Cornelis Blauwendraat , George D. Mellick , Alexander Zimprich , Walter Pirker , Manuela M.X. Tan , Ekaterina A. Rogaeva , Anthony E. Lang , Sulev Koks , Pille Taba , Suzanne Lesage (2) , Alexis Brice (2) , Jean Christophe Corvol (2, 3) , Marie Christine Chartier-Harlin (4) , Eugénie Mutez (4) , Kathrin Brockmann , Angela B. Deutschländer , Georges M. Hadjigeorgiou , Efthimos Dardiotis , Leonidas Stefanis , Athina Maria Simitsi , Enza Maria Valente , Simona Petrucci , Letizia Straniero , A. Zecchinelli , Gianni Pezzoli , Laura Brighina , Carlo Ferrarese , Grazia Annesi , Andrea Quattrone , Monica Gagliardi , Lena F. Burbulla , Hirotaka Matsuo , Yusuke Kawamura , Nobutaka Hattori , Kenya Nishioka , Sun-Ju Chung , Yunjoong Kim , Lukas Pavelka , Bart P.C. van de Warrenburg , Bastiaan Roelofs Bloem , Andrew B. Singleton , Jan Olav Aasly , Mathias Toft , Leonor Correia Guedes , Joaquim José Ferreira , Soraya Bardien , Jonathan A. Carr , Eduardo S. Tolosa , Mario Ezquerra , Pau Pastor , Monica Diez-Fairen , Karin Wirdefeldt , Nancy Lee Pedersen , Caroline Ran , Andrea Carmine Belin , Andreas Puschmann , Clara Hellberg , Carl E. Clarke , Karen E. Morrison , Dimitri Krainc , Matthew J. Farrer , Rejko Kruger , Alexis Elbaz (1) , Thomas G. Gasser , Manu Sharma
Sandeep Grover
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Ashwin Ashok Kumar Sreelatha
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Lasse Pihlstrom
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Claudia C. Schulte
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Milena Radivojkov-Blagojevic
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Peter K. Lichtner
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Zied Landoulsi
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Dheeraj Reddy Bobbili
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Maximilian Hanussek
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Dena G. Hernandez
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Cornelis Blauwendraat
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Manuela M.X. Tan
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Angela B. Deutschländer
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Résumé

Background and Objectives Considerable heterogeneity exists in the literature concerning genetic determinants of the age at onset (AAO) of Parkinson disease (PD), which could be attributed to a lack of well-powered replication cohorts. The previous largest genome-wide association studies (GWAS) identified SNCA and TMEM175 loci on chromosome (Chr) 4 with a significant influence on the AAO of PD; these have not been independently replicated. This study aims to conduct a meta-analysis of GWAS of PD AAO and validate previously observed findings in worldwide populations. Methods A meta-analysis was performed on PD AAO GWAS of 30 populations of predominantly European ancestry from the Comprehensive Unbiased Risk Factor Assessment for Genetics and Environment in Parkinson's Disease (COURAGE-PD) Consortium. This was followed by combining our study with the largest publicly available European ancestry dataset compiled by the International Parkinson Disease Genomics Consortium (IPDGC). Results The COURAGE-PD Consortium included a cohort of 8,535 patients with PD (91.9%: Europeans and 9.1%: East Asians). The average AAO in the COURAGE-PD dataset was 58.9 years (SD = 11.6), with an underrepresentation of females (40.2%). The heritability estimate for AAO in COURAGE-PD was 0.083 (SE = 0.057). None of the loci reached genome-wide significance (p < 5 × 10-8). Nevertheless, the COURAGE-PD dataset confirmed the role of the previously published TMEM175 variant as a genetic determinant of the AAO of PD with Bonferroni-corrected nominal levels of significance (p < 0.025): (rs34311866: β(SE)COURAGE = 0.477(0.203), pCOURAGE = 0.0185). The subsequent meta-analysis of COURAGE-PD and IPDGC datasets (Ntotal = 25,950) led to the identification of 2 genome-wide significant association signals on Chr 4, including the previously reported SNCA locus (rs983361: β(SE)COURAGE+IPDGC = 0.720(0.122), pCOURAGE+IPDGC = 3.13 × 10-9) and a novel BST1 locus (rs4698412: β(SE)COURAGE+IPDGC = -0.526(0.096), pCOURAGE+IPDGC = 4.41 × 10-8). Discussion Our study further refines the genetic architecture of Chr 4 underlying the AAO of the PD phenotype through the identification of BST1 as a novel AAO PD locus. These findings open a new direction for the development of treatments to delay the onset of PD.

Dates et versions

hal-03775820 , version 1 (13-09-2022)

Identifiants

Citer

Sandeep Grover, Ashwin Ashok Kumar Sreelatha, Lasse Pihlstrom, Cloé Domenighetti, Claudia C. Schulte, et al.. Genome-wide Association and Meta-analysis of Age at Onset in Parkinson Disease: Evidence from the COURAGE-PD Consortium. Neurology, 2022, 99 (7), pp.E698-E710. ⟨10.1212/WNL.0000000000200699⟩. ⟨hal-03775820⟩

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