Pré-Publication, Document De Travail Année : 2022

Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as novel risk factors for Alzheimer’s Disease

Guillaume Seret , Marc Hulsman , Camille Charbonnier , Benjamin Grenier-Boley , Olivier Quenez , Detelina Grozeva , Jeroen G.J. van Rooij , Rebecca Sims , Shahzad Ahmad , Najaf Amin , Penny Norsworthy , Oriol Dols-Icardo , Holger Hummerich , Amit Kawalia , Philippe Amouyel , Gary Beecham , Claudine Berr , Joshua Bis , Anne Boland , Paola Bossù , Femke Bouwman , Jose Bras , Dominique Campion , J. Nicholas Cochran , Antonio Daniele , Jean-François Dartigues , Stéphanie Debette , Jean-François Deleuze , Nicola Denning , Anita Destefano , Lindsay Farrer , Maria Victoria Fernandez , Nick Fox , Daniela Galimberti , Emmanuelle Genin (1) , Hans Gille , Yann Le Guen , Rita Guerreiro , Jonathan Haines , Clive Holmes , M. Arfan Ikram , M. Kamran Ikram , Iris Jansen , Robert Kraaij , Marc Lathrop , Afina Lemstra , Alberto Lleó , Lauren Luckcuck , Marcel Mannens , Rachel Marshall , Eden Martin , Carlo Masullo , Richard Mayeux , Patrizia Mecocci , Alun Meggy , Merel Mol , Kevin Morgan , Richard Myers , Benedetta Nacmias , Adam Naj , Valerio Napolioni , Florence Pasquier , Pau Pastor , Margaret Pericak-Vance , Rachel Raybould , Richard Redon , Marcel J.T. Reinders , Anne-Claire Richard , Steffi Riedel-Heller , Fernando Rivadeneira , Stéphane Rousseau , Natalie Ryan , Salha Saad , Pascual Sanchez-Juan , Gerard Schellenberg , Philip Scheltens , Jonathan Schott , Davide Seripa , Sudha Seshadri , Daoud Sie , Erik Sistermans , Sandro Sorbi , Resie van Spaendonk , Gianfranco Spalletta , Niccólo Tesi , Betty Tijms , André Uitterlinden , Sven van der Lee , Pieter Jelle de Visser , Michael Wagner , David Wallon , Li-San Wang , Aline Zarea , Jordi Clarimon , John van Swieten , Michael Greicius , Jennifer Yokoyama , Carlos Cruchaga , John Hardy , Alfredo Ramirez , Simon Mead , Wiesje van der Flier , Cornelia van Duijn , Julie Williams , Gaël Nicolas , Céline Bellenguez , Jean-Charles Lambert
Guillaume Seret
Marc Hulsman
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Camille Charbonnier
Benjamin Grenier-Boley
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Olivier Quenez
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Detelina Grozeva
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Jeroen G.J. van Rooij
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Rebecca Sims
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Shahzad Ahmad
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Penny Norsworthy
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Oriol Dols-Icardo
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Philippe Amouyel
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Femke Bouwman
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J. Nicholas Cochran
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Antonio Daniele
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Jean-François Dartigues
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Stéphanie Debette
Jean-François Deleuze
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Nick Fox
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M. Arfan Ikram
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Marc Lathrop
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Cornelia van Duijn
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Julie Williams
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Gaël Nicolas
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Céline Bellenguez
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Jean-Charles Lambert

Résumé

The genetic component of Alzheimer’s disease (AD) has been mainly assessed using Genome Wide Association Studies (GWAS), which do not capture the risk contributed by rare variants. Here, we compared the gene-based burden of rare damaging variants in exome sequencing data from 32,558 individuals —16,036 AD cases and 16,522 controls— in a two-stage analysis. Next to known genes TREM2, SORL1 and ABCA7 , we observed a significant association of rare, predicted damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 with AD risk, and a suggestive signal in ADAM10 . Next to these genes, the rare variant burden in RIN3, CLU, ZCWPW1 and ACE highlighted these genes as potential driver genes in AD-GWAS loci. Rare damaging variants in these genes, and in particular loss-of-function variants, have a large effect on AD-risk, and they are enriched in early onset AD cases. The newly identified AD-associated genes provide additional evidence for a major role for APP-processing, Aβ-aggregation, lipid metabolism and microglial function in AD.

Dates et versions

hal-03706764 , version 1 (28-06-2022)

Identifiants

Citer

Guillaume Seret, Marc Hulsman, Camille Charbonnier, Benjamin Grenier-Boley, Olivier Quenez, et al.. Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as novel risk factors for Alzheimer’s Disease. 2022. ⟨hal-03706764⟩
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