Excess of de novo variants in genes involved in chromatin remodelling in patients with marfanoid habitus and intellectual disability
Martin Chevarin
(1)
,
Yannis Duffourd
(1, 2)
,
Rebecca a Barnard
,
Sébastien Moutton
(1, 3, 4)
,
François Lecoquierre
(1)
,
Fatma Daoud
(1)
,
Paul Kuentz
(1, 2)
,
Caroline Cabret
(1)
,
Julien Thevenon
(1, 3)
,
Elodie Gautier
(2)
,
Patrick Callier
(1, 2)
,
Judith St-Onge
(1)
,
Thibaud Jouan
(1)
,
Didier Lacombe
(4)
,
Marie Ange Delrue
(4)
,
Cyril Goizet
(4)
,
Fanny Morice-Picard
(4)
,
Julien Van-Gils
(4)
,
Arnold Munnich
(5, 6)
,
Stanislas Lyonnet
(5, 6)
,
Valérie Cormier-Daire
(5, 6)
,
Geneviève Baujat
(5, 6)
,
Muriel Holder
(7)
,
Florence Petit
(7)
,
Bruno Leheup
(8)
,
Sylvie Odent
(9)
,
Pierre-Simon Jouk
(10)
,
Gipsy Lopez
(10)
,
David Geneviève
(11)
,
Patrick Collignon
,
Dominique Martin-Coignard
(12)
,
Aurélia Jacquette
(13)
,
Laurence Perrin
(14)
,
Audrey Putoux
(15)
,
Elisabeth Sarrazin
(16, 17)
,
Khadija Amarof
(16, 17)
,
Isabelle Missotte
(18)
,
Christine Coubes
(11)
,
Sujatha Jagadeesh
,
Elisabetta Lapi
,
Florence Demurger
,
Alice Goldenberg
(19)
,
Martine Doco-Fenzy
(20, 21)
,
Cyril Mignot
,
Delphine Héron
,
Nolwenn Jean-Marçais
(2)
,
Alice Masurel
,
Salima El Chehadeh
,
Nathalie Marle
(1, 2)
,
Frédéric Huet
(2)
,
Christine Binquet
(3)
,
Gwenaëlle Collod-Beroud
(22)
,
Pauline Arnaud
(23)
,
Nadine Hanna
(23)
,
Catherine Boileau
(23)
,
Guillaume Jondeau
(23)
,
Robert Olaso
(24, 25, 26)
,
Doris Lechner
(24, 25, 26)
,
Charlotte Poe
(1)
,
Mirna Assoum
(1)
,
Virginie Carmignac
(1)
,
Laurence Duplomb
(1)
,
Frédéric Tran Mau-Them
(1)
,
Christophe Philippe
(1)
,
Antonio Vitobello
(1)
,
Ange-Line Bruel
(1)
,
Anne Boland
(24, 25, 26)
,
Jean-François Deleuze
(24, 25, 26)
,
Christel Thauvin-Robinet
(1, 2)
,
Jean-Baptiste Rivière
(1, 2)
,
Brian O'Roak
,
Laurence Faivre
(2, 3, 1)
1
Equipe GAD (LNC - U1231)
2 FHU TRANSLAD (CHU de Dijon)
3 CHU Dijon - Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand
4 CHU Bordeaux
5 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
6 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
7 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
8 CHRU Nancy - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy
9 Centre Hospitalier Universitaire [Rennes]
10 CHUGA - Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
11 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
12 Centre Hospitalier Le Mans (CH Le Mans)
13 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
14 Hôpital Robert Debré Paris
15 HCL - Hospices Civils de Lyon
16 CHU de la Martinique [Fort de France]
17 Hôpital Pierre Zobda-Quitman [CHU de la Martinique]
18 Centre hospitalier territorial Gaston-Bourret [Nouméa]
19 CHU Rouen
20 Hôpital universitaire Robert Debré [Reims]
21 HERVI - EA 3801 - Hémostase et Remodelage Vasculaire Post-Ischémie
22 MMG - Marseille medical genetics - Centre de génétique médicale de Marseille
23 AP-HP - Hôpital Bichat - Claude Bernard [Paris]
24 CNRGH - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
25 JACOB - Institut de Biologie François JACOB
26 Université Paris-Saclay
2 FHU TRANSLAD (CHU de Dijon)
3 CHU Dijon - Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand
4 CHU Bordeaux
5 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
6 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
7 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
8 CHRU Nancy - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy
9 Centre Hospitalier Universitaire [Rennes]
10 CHUGA - Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
11 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
12 Centre Hospitalier Le Mans (CH Le Mans)
13 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
14 Hôpital Robert Debré Paris
15 HCL - Hospices Civils de Lyon
16 CHU de la Martinique [Fort de France]
17 Hôpital Pierre Zobda-Quitman [CHU de la Martinique]
18 Centre hospitalier territorial Gaston-Bourret [Nouméa]
19 CHU Rouen
20 Hôpital universitaire Robert Debré [Reims]
21 HERVI - EA 3801 - Hémostase et Remodelage Vasculaire Post-Ischémie
22 MMG - Marseille medical genetics - Centre de génétique médicale de Marseille
23 AP-HP - Hôpital Bichat - Claude Bernard [Paris]
24 CNRGH - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
25 JACOB - Institut de Biologie François JACOB
26 Université Paris-Saclay
Rebecca a Barnard
- Fonction : Auteur
François Lecoquierre
- Fonction : Auteur
- PersonId : 793170
- ORCID : 0000-0002-9110-1856
Paul Kuentz
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762955
- ORCID : 0000-0003-2814-6303
- IdRef : 163984565
Patrick Callier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762378
- ORCID : 0000-0002-9794-1848
Patrick Collignon
- Fonction : Auteur
Sujatha Jagadeesh
- Fonction : Auteur
Elisabetta Lapi
- Fonction : Auteur
Florence Demurger
- Fonction : Auteur
Cyril Mignot
- Fonction : Auteur
Delphine Héron
- Fonction : Auteur
Alice Masurel
- Fonction : Auteur
Salima El Chehadeh
- Fonction : Auteur
- PersonId : 763714
- ORCID : 0000-0003-1613-6570
Catherine Boileau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 755735
- ORCID : 0000-0002-0371-7539
- IdRef : 057319952
Robert Olaso
- Fonction : Auteur
- PersonId : 774936
- ORCID : 0000-0001-7631-9657
Anne Boland
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757786
- ORCID : 0000-0001-8789-5676
Jean-François Deleuze
- Fonction : Auteur
- PersonId : 798476
- ORCID : 0000-0002-5358-4463
Brian O'Roak
- Fonction : Auteur
Laurence Faivre
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- Fonction : Auteur correspondant
- PersonId : 856301
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Résumé
Purpose Marfanoid habitus (MH) combined with intellectual disability (ID) (MHID) is a clinically and genetically heterogeneous presentation. The combination of array CGH and targeted sequencing of genes responsible for Marfan or Lujan–Fryns syndrome explain no more than 20% of subjects. Methods To further decipher the genetic basis of MHID, we performed exome sequencing on a combination of trio-based (33 subjects) or single probands (31 subjects), of which 61 were sporadic. Results We identified eight genes with de novo variants (DNVs) in at least two unrelated individuals ( ARID1B, ATP1A1, DLG4, EHMT1, NFIX, NSD1, NUP205 and ZEB2 ). Using simulation models, we showed that five genes ( DLG4, NFIX, EHMT1, ZEB2 and ATP1A1 ) met conservative Bonferroni genomewide significance for an excess of the observed de novo point variants. Overall, at least one pathogenic or likely pathogenic variant was identified in 54.7% of subjects (35/64). These variants fell within 27 genes previously associated with Mendelian disorders, including NSD1 and NFIX , which are known to be mutated in overgrowth syndromes. Conclusion We demonstrated that DNVs were enriched in chromatin remodelling (p=2×10 −4 ) and genes regulated by the fragile X mental retardation protein (p=3×10 −8 ), highlighting overlapping genetic mechanisms between MHID and related neurodevelopmental disorders.
We demonstrated that DNVs were enriched in chromatin remodelling (p=2×10-4) and genes regulated by the fragile X mental retardation protein (p=3×10-8), highlighting overlapping genetic mechanisms between MHID and related neurodevelopmental disorders.