Alteration of ribosome function upon 5-fluorouracil treatment favors cancer cell drug-tolerance
Gabriel Therizols
(1, 2, 3)
,
Zeina Bash-Imam
(1, 2, 3)
,
Baptiste Panthu
(4, 5)
,
Christelle Machon
(1, 2, 3, 6)
,
Anne Vincent
(1, 2, 3)
,
Julie Ripoll
(7)
,
Sophie Nait-Slimane
(1, 2, 3)
,
Mounira Chalabi-Dchar
(1, 2, 3)
,
Angéline Gaucherot
(1, 2, 3)
,
Maxime Garcia
(1, 2, 3)
,
Florian Laforêts
(1, 2, 3)
,
Virginie Marcel
(1, 2, 3)
,
Jihane Boubaker-Vitre
(8)
,
Marie-Ambre Monet
(1, 2, 3)
,
Céline Bouclier
(8)
,
Christophe Vanbelle
(1, 2, 3)
,
Guillaume Souahlia
(1, 2, 3)
,
Elise Berthel
(1, 2, 3)
,
Marie Alexandra Albaret
(1, 2, 3)
,
Hichem Mertani
(1, 2, 3)
,
Michel Prudhomme
(9)
,
Martin Bertrand
(9)
,
Alexandre David
(8)
,
Jean-Christophe Saurin
(1, 2, 3, 10)
,
Philippe Bouvet
(1, 2, 3, 11)
,
Eric Rivals
(12, 7)
,
Théophile Ohlmann
(5)
,
Jérôme Guitton
(1, 2, 3, 6)
,
Nicole Dalla Venezia
(1, 2, 3)
,
Julie Pannequin
(8)
,
Frédéric Catez
(1, 2, 3)
,
Jean-Jacques Diaz
(1, 2, 3)
1
UNICANCER/CRCL -
Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
2 Centre Léon Bérard [Lyon]
3 UCBL - Université Claude Bernard Lyon 1
4 CarMeN - Cardiovasculaire, métabolisme, diabétologie et nutrition
5 CIRI - Centre International de Recherche en Infectiologie
6 CHLS - Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL]
7 MAB - Méthodes et Algorithmes pour la Bioinformatique
8 IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle
9 CHU Nîmes - Centre Hospitalier Universitaire de Nîmes
10 Hôpital Edouard Herriot [CHU - HCL]
11 ENS de Lyon - École normale supérieure de Lyon
12 IFB-CORE - Institut Français de Bioinformatique
2 Centre Léon Bérard [Lyon]
3 UCBL - Université Claude Bernard Lyon 1
4 CarMeN - Cardiovasculaire, métabolisme, diabétologie et nutrition
5 CIRI - Centre International de Recherche en Infectiologie
6 CHLS - Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL]
7 MAB - Méthodes et Algorithmes pour la Bioinformatique
8 IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle
9 CHU Nîmes - Centre Hospitalier Universitaire de Nîmes
10 Hôpital Edouard Herriot [CHU - HCL]
11 ENS de Lyon - École normale supérieure de Lyon
12 IFB-CORE - Institut Français de Bioinformatique
Gabriel Therizols
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Baptiste Panthu
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Christelle Machon
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Anne Vincent
- Function : Author
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Julie Ripoll
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Mounira Chalabi-Dchar
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Maxime Garcia
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Florian Laforêts
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Virginie Marcel
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Marie Alexandra Albaret
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Hichem Mertani
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Martin Bertrand
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Philippe Bouvet
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Eric Rivals
- Function : Author
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Théophile Ohlmann
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Jérôme Guitton
- Function : Author
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Nicole Dalla Venezia
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Julie Pannequin
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Frédéric Catez
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Jean-Jacques Diaz
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Abstract
Mechanisms of drug-tolerance remain poorly understood and have been linked to genomic but also to non-genomic processes. 5-fluorouracil (5-FU), the most widely used chemotherapy in oncology is associated with resistance. While prescribed as an inhibitor of DNA replication, 5-FU alters all RNA pathways. Here, we show that 5-FU treatment leads to the production of fluorinated ribosomes exhibiting altered translational activities. 5-FU is incorporated into ribosomal RNAs of mature ribosomes in cancer cell lines, colorectal xenografts, and human tumors. Fluorinated ribosomes appear to be functional, yet, they display a selective translational activity towards mRNAs depending on the nature of their 5'-untranslated region. As a result, we find that sustained translation of IGF-1R mRNA, which encodes one of the most potent cell survival effectors, promotes the survival of 5-FU-treated colorectal cancer cells. Altogether, our results demonstrate that "man-made" fluorinated ribosomes favor the drug-tolerant cellular phenotype by promoting translation of survival genes.
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