Les troubles mentaux graves chez l’enfant et l’adolescent - tels que la schizophrénie, la bipolarité ou la dépression – sont des maladies invalidantes chroniques qui représentent un enjeu important de santé publique. Malgré un traitement médicamenteux adéquat, certains patients présentent une pharmacorésistance et en conséquence souvent une polythérapie. Ces patients sont alors à plus grand risque d’effets secondaires, et à des prises en charges hospitalières ou ambulatoires plus longues. Les psychotropes sont majoritairement métabolisés au niveau hépatique, et pour un grand nombre, par la sous-unité CYP2D6 du cytochrome P450. Une anomalie fonctionnelle de cette sous-unité a comme conséquence un trouble de la métabolisation de ces traitements (inefficacité ou effets secondaires). Plusieurs études ont démontré un lien entre pharmacogénétique et efficacité des traitements. Cette présentation clinique décrit trois patients pharmacorésistants âgés de 13 à 16 ans. Tous présentaient des troubles psychiatriques évoluant depuis plusieurs années et ayant nécessité une ou plusieurs hospitalisations dans un service de pédopsychiatrie temps plein. Les traitements psychotropes ayant l’autorisation de mise sur le marché (AMM) ou couramment prescrits dans notre spécialité se sont montrés sans efficacité clinique sur la symptomatologie de ces adolescents. La prise en charge impliquait alors des polythérapies, des effets secondaires, des hospitalisations répétées avec un retentissement social, familial et scolaire conséquent. Dans ce contexte de résistance aux psychotropes, des tests pharmacogénétiques ont été réalisés. Concernant les deux patients qui ont présenté des anomalies fonctionnelles du cytochrome P450 2D6 type phénotype métaboliseur ultrarapide, les décisions thérapeutiques avaient été révisées en utilisant des psychotropes non métabolisés par CYP2D6 ainsi que des approches non pharmacologiques. Cette réadaptation avait permis une amélioration clinique impliquant une réhabilitation psychosociale. Le dernier patient que nous décrivons ne présentait pas d’anomalie pharmacogénétique du CYP2D6, illustrant le fait que la pharmacorésistance reste un mécanisme complexe ne s’expliquant pas uniquement par une anomalie du CYP2D6. Ce cas clinique nous permet également de nous questionner sur nos pratiques.