Identification of driver genes for critical forms of COVID-19 in a deeply phenotyped young patient cohort
Raphael Carapito
(1, 2, 3, 4, 5)
,
Richard Li
(6)
,
Julie Helms
(1, 2, 3, 5, 7)
,
Christine Carapito
(7, 5)
,
Sharvari Gujja
(6)
,
Véronique Rolli
(1, 2, 3, 4, 5)
,
Raony Guimaraes
(6)
,
Jose Malagon-Lopez
(6)
,
Perrine Spinnhirny
(1, 2, 3, 5)
,
Alexandre Lederle
(1, 2, 3, 5)
,
Razieh Mohseninia
(8)
,
Aurélie Hirschler
(5, 7)
,
Leslie Muller
(5, 7)
,
Paul Bastard
(9, 10, 11)
,
Adrian Gervais
(10, 11)
,
Qian Zhang
(9, 10, 11)
,
François Danion
(1, 2, 3, 5)
,
Yvon Ruch
(5, 12)
,
Maleka Schenck
(5, 12, 13)
,
Olivier Collange
(5, 12, 4)
,
Thiên-Nga Chamaraux-Tran
(5, 14)
,
Anne Molitor
(5, 1, 2, 3)
,
Angélique Pichot
(5, 1, 2, 3)
,
Alice Bernard
(5, 1, 2, 3)
,
Ouria Tahar
(4, 5)
,
Sabrina Bibi-Triki
(5, 1, 2, 3)
,
Haiguo Wu
(6)
,
Nicodème Paul
(5, 1, 2, 3)
,
Sylvain Mayeur
(5, 1, 2, 3)
,
Annabel Larnicol
(5, 1, 2)
,
Géraldine Laumond
(5, 1, 2, 3)
,
Julia Frappier
(5, 1, 2, 3)
,
Sylvie Schmidt
(5, 1, 2, 3)
,
Antoine Hanauer
(5, 1, 2, 3)
,
Cécile Macquin
(5, 1, 2, 3)
,
Tristan Stemmelen
(5, 1, 2, 3, 4)
,
Michael Simons
(14)
,
Xavier Mariette
(15, 16)
,
Olivier Hermine
(11, 17)
,
Samira Fafi-Kremer
(5, 1, 2, 3, 12)
,
Bernard Goichot
(5, 12, 13)
,
Bernard Drenou
(18)
,
Khaldoun Kuteifan
(18)
,
Julien Pottecher
(5, 13)
,
Paul-Michel Mertes
(5, 4)
,
Shweta Kailasan
(19)
,
M. Javad Aman
(19)
,
Elisa Pin
(20)
,
Peter Nilsson
(20)
,
Anne Thomas
(21)
,
Alain Viari
(22, 23)
,
Damien Sanlaville
(21)
,
Francis Schneider
(5, 13)
,
Jean Sibilia
(5, 1, 2, 3, 12)
,
Pierre-Louis Tharaux
(24)
,
Jean-Laurent Casanova
(9, 10, 11)
,
Yves Hansmann
(5, 12)
,
Daniel Lidar
(8)
,
Mirjana Radosavljevic
(5, 1, 2, 3)
,
Jeffrey Gulcher
(6)
,
Ferhat Meziani
(5, 4)
,
Christiane Moog
(5, 1, 2, 3)
,
Thomas Chittenden
(25)
,
Seiamak Bahram
(5, 1, 2, 3, 4)
1
IRM -
Immuno-Rhumatologie Moléculaire
2 GENOMAX [plateforme]
3 UNISTRA - Université de Strasbourg
4 Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg
5 FMTS - Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
6 Genuity Science [Boston]
7 DSA-IPHC - Département Sciences Analytiques et Interactions Ioniques et Biomoléculaires
8 USC - University of Southern California
9 Rockefeller University [New York]
10 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
11 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
12 HUS - Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
13 Hôpital de Hautepierre [Strasbourg]
14 YSM - Yale School of Medicine [New Haven, Connecticut]
15 Hôpital Bicêtre [AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre]
16 IMVA-HB - Immunologie des maladies virales, auto-immunes, hématologiques et bactériennes
17 CRESS (U1153 / UMR_A 1125) - Centre for Research in Epidemiology and Statistics | Centre de Recherche Épidémiologie et Statistiques
18 Groupe hospitalier de la région de Mulhouse et Sud-Alsace
19 Integrated biotherapeutics [Rockville]
20 KTH - KTH Royal Institute of Technology [Stockholm]
21 Auragen [Lyon]
22 ERABLE - Equipe de recherche européenne en algorithmique et biologie formelle et expérimentale
23 Synergie Lyon Cancer-Platform of Bioinformatics-Gilles Thomas
24 PARCC (UMR_S 970/ U970) - Paris-Centre de Recherche Cardiovasculaire
25 HMS - Harvard Medical School [Boston]
2 GENOMAX [plateforme]
3 UNISTRA - Université de Strasbourg
4 Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg
5 FMTS - Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
6 Genuity Science [Boston]
7 DSA-IPHC - Département Sciences Analytiques et Interactions Ioniques et Biomoléculaires
8 USC - University of Southern California
9 Rockefeller University [New York]
10 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
11 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
12 HUS - Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
13 Hôpital de Hautepierre [Strasbourg]
14 YSM - Yale School of Medicine [New Haven, Connecticut]
15 Hôpital Bicêtre [AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre]
16 IMVA-HB - Immunologie des maladies virales, auto-immunes, hématologiques et bactériennes
17 CRESS (U1153 / UMR_A 1125) - Centre for Research in Epidemiology and Statistics | Centre de Recherche Épidémiologie et Statistiques
18 Groupe hospitalier de la région de Mulhouse et Sud-Alsace
19 Integrated biotherapeutics [Rockville]
20 KTH - KTH Royal Institute of Technology [Stockholm]
21 Auragen [Lyon]
22 ERABLE - Equipe de recherche européenne en algorithmique et biologie formelle et expérimentale
23 Synergie Lyon Cancer-Platform of Bioinformatics-Gilles Thomas
24 PARCC (UMR_S 970/ U970) - Paris-Centre de Recherche Cardiovasculaire
25 HMS - Harvard Medical School [Boston]
Raphael Carapito
- Fonction : Auteur
- PersonId : 803967
- ORCID : 0000-0002-7036-442X
- IdRef : 110691504
Christine Carapito
- Fonction : Auteur
- PersonId : 178551
- IdHAL : ccarapito
- ORCID : 0000-0002-0079-319X
- IdRef : 135428866
Aurélie Hirschler
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1183278
- ORCID : 0000-0001-5066-6263
Paul Bastard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 798303
- ORCID : 0000-0002-5926-8437
Adrian Gervais
- Fonction : Auteur
- PersonId : 809231
- ORCID : 0000-0002-1083-5787
Qian Zhang
- Fonction : Auteur
- PersonId : 768070
- ORCID : 0000-0002-9040-3289
Maleka Schenck
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764179
- ORCID : 0000-0002-1043-6452
Nicodème Paul
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784215
- ORCID : 0000-0003-4680-3012
Xavier Mariette
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756829
- ORCID : 0000-0002-4244-5417
- IdRef : 113094116
Olivier Hermine
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1308844
- ORCID : 0000-0003-2574-3874
- IdRef : 069884927
Samira Fafi-Kremer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1062952
- ORCID : 0000-0003-3886-7833
- IdRef : 094693501
Julien Pottecher
- Fonction : Auteur
- PersonId : 769514
- ORCID : 0000-0001-6073-4354
- IdRef : 094477191
Paul-Michel Mertes
- Fonction : Auteur
- PersonId : 807672
- ORCID : 0000-0002-6060-9438
Peter Nilsson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 792814
- ORCID : 0000-0002-4657-8532
Alain Viari
- Fonction : Auteur
- PersonId : 18170
- IdHAL : alain-viari
- ORCID : 0000-0002-1329-7777
- IdRef : 081478151
Damien Sanlaville
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760022
- ORCID : 0000-0001-9939-2849
- IdRef : 059247878
Francis Schneider
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1116934
- ORCID : 0000-0002-7481-5101
Pierre-Louis Tharaux
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1063993
- IdHAL : pierre-louis-tharaux
- ORCID : 0000-0002-6062-5905
- IdRef : 035728906
Jean-Laurent Casanova
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756193
- ORCID : 0000-0002-7782-4169
- IdRef : 073388726
Yves Hansmann
- Fonction : Auteur
- PersonId : 763079
- ORCID : 0000-0001-8903-0027
Christiane Moog
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761228
- ORCID : 0000-0002-0916-156X
- IdRef : 074287788
Résumé
The etiopathogenesis of critical COVID-19 remains unknown. Indeed given major confounding factors (age and comorbidities), true drivers of this condition have remained elusive. Here, we employ an unprecedented multi-omics analysis, combined with artificial intelligence, in a young patient cohort where major comorbidities have been excluded at the onset. Here, we established a three-tier cohort of individuals younger than 50 years without major comorbidities. These included 47 “critical” (in the ICU under mechanical ventilation) and 25 “non-critical” (in a non-critical care ward) COVID-19 patients as well as 22 healthy individuals. The analyses included whole-genome sequencing, whole-blood RNA sequencing, plasma and blood mononuclear cells proteomics, cytokine profiling and high-throughput immunophenotyping. An ensemble of machine learning, deep learning, quantum annealing and structural causal modeling led to key findings. Critical patients were characterized by exacerbated inflammation, perturbed lymphoid/myeloid compartments, coagulation and viral cell biology. Within a unique gene signature that differentiated critical from non-critical patients, several driver genes promoted critical COVID-19 among which the upregulated metalloprotease ADAM9 was key. This gene signature was supported in a second independent cohort of 81 critical and 73 recovered COVID-19 patients, as were ADAM9 transcripts, soluble form and proteolytic activity. Ex vivo ADAM9 inhibition affected SARS-CoV-2 uptake and replication in human lung epithelial cells. In conclusion, within a young, otherwise healthy, COVID-19 cohort, we provide the landscape of biological perturbations in vivo where a unique gene signature differentiated critical from non-critical patients. The key driver, ADAM9, interfered with SARS-CoV-2 biology. A repositioning strategy for anti-ADAM9 therapeutic is feasible.
| Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
|---|