Serial transplantation unmasks galectin-9 contribution to tumor immune escape in the MB49 murine model
Des transplantations itératives démasquent la contribution de la galectine-9 à la défaillance de l'immunité anti-tumorale dans le modèle murin MB49
Résumé
Mechanisms of tumor immune escape are quite diverse and require specific approaches for their exploration in syngeneic tumor models. In several human malignancies, galectin-9 (gal-9) is suspected to contribute to the immune escape. However, in contrast with what has been done for the infiltrating cells, the contribution of gal-9 produced by malignant cells has never been demonstrated in an animal model. Therefore, we derived isogenic clones—either positive or negative for gal-9—from the MB49 murine bladder carcinoma cell line. A progressive and consistent reduction of tumor growth was observed when gal-9-KO cells were subjected to serial transplantations into syngeneic mice. In contrast, tumor growth was unaffected during parallel serial transplantations into nude mice, thus linking tumor inhibition to the enhancement of the immune response against gal-9-KO tumors. This stronger immune response was at least in part explained by changing patterns of response to interferon-γ. One consistent change was a more abundant production of CXCL10, a major inflammatory factor whose production is often induced by interferon-γ. Overall, these observations demonstrate for the first time that serial transplantation into syngeneic mice can be a valuable experimental approach for the exploration of novel mechanisms of tumor immune escape.
Les mécanismes d'échappement à l'immunité anti-tumorale sont assez divers et nécessitent des approches spécifiques pour être explorés de façon appropriée dans des modèles tumoraux syngéniques. Dans plusieurs affections malignies humaines, on suspecte la galectine-9 (gal-9) de contribuer à l'échappement immunitaire. Cependant, contrairement à ce qui a été fait pour les cellules infiltrantes, la contribution de la gal-9 produite par les cellules malignes n'a jamais été démontrée dans un modèle animal. Par conséquent, nous avons dérivé des clones isogéniques - positifs ou négatifs pour la gal-9 - à partir de la lignée cellulaire de carcinome vésical murin MB49. Une réduction progressive et reproductible de la croissance tumorale a été observée lorsque des cellules MB49 invalidées pour la gal-9 ont fait l'objet de transplantations en série dans des souris syngéniques. En revanche, la croissance tumorale n'a pas été affectée lors de transplantations en série réalisées de façon parallèle chez des souris nu/nu, démontrant ainsi le lien entre l'inhibition de la croissance tumorale et l'amélioration de la réponse immunitaire contre les tumeurs invalidées pour la gal-9. Cette réponse immunitaire plus forte s'expliquait au moins en partie par une modification des modalités de réponse à l'interféron-γ. Le changement le plus constamment observé était une production plus abondante de CXCL10, un facteur inflammatoire majeur dont la production est souvent induite par l'interféron-γ. Dans l'ensemble, ces observations démontrent pour la première fois que la transplantation tumorale itérative chez des souris syngéniques peut être une approche expérimentale précieuse pour l'exploration de nouveaux mécanismes d'échappement à l'immunité anti-tumorale.
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