A high-risk retinoblastoma subtype with stemness features, dedifferentiated cone states and neuronal/ganglion cell gene expression
Jing Liu
(1, 2)
,
Daniela Ottaviani
(3, 1)
,
Meriem Sefta
(1)
,
Céline Desbrousses
(1)
,
Elodie Chapeaublanc
(1)
,
Rosario Aschero
(3)
,
Nanor Sirab
(1)
,
Fabiana Lubieniecki
(3)
,
Gabriela Lamas
(3)
,
Laurie Tonon
(4, 5)
,
Catherine Dehainault
(6, 7)
,
Clément Hua
(1)
,
Paul Fréneaux
(6)
,
Sacha Reichman
(8)
,
Narjesse Karboul
(1)
,
Anne Biton
(1, 9, 10, 11)
,
Liliana Mirabal-Ortega
(12)
,
Magalie Larcher
(12)
,
Céline Brulard
(1, 13, 14)
,
Sandrine Arrufat
(6)
,
André Nicolas
(6)
,
Nabila Elarouci
(2)
,
Tatiana Popova
(15)
,
Fariba Némati
(16)
,
Didier Decaudin
(16)
,
David Gentien
(16)
,
Sylvain Baulande
(17)
,
Odette Mariani
(6)
,
Florent Dufour
(1)
,
Sylvain Guibert
(18)
,
Céline Vallot
(18)
,
Livia Lumbroso-Le Rouic
(17)
,
Alexandre Matet
(17)
,
Laurence Desjardins
(17)
,
Guillem Pascual-Pasto
(19, 20)
,
Mariona Suñol
(19, 20)
,
Jaume Catala-Mora
(19, 20)
,
Genoveva Correa Llano
(19, 20)
,
Jérôme Couturier
(6)
,
Emmanuel Barillot
(9)
,
Paula Schaiquevich
(3, 21)
,
Marion Gauthier-Villars
(6, 7, 15)
,
Dominique Stoppa-Lyonnet
(6, 7)
,
Lisa Golmard
(6, 15)
,
Claude Houdayer
(6, 15, 22)
,
Hervé Brisse
(23)
,
Isabelle Bernard-Pierrot
(1)
,
Eric Letouzé
(24, 25)
,
Alain Viari
(4, 5)
,
Simon Saule
(12)
,
Xavier Sastre-Garau
(6, 26)
,
François Doz
(17)
,
Angel Carcaboso
(19, 20)
,
Nathalie Cassoux
(7)
,
Celio Pouponnot
(12)
,
Olivier Goureau
(8)
,
Guillermo Chantada
(19, 3, 20, 21)
,
Aurélien de Reyniès
(2)
,
Isabelle Aerts
(1)
,
François Radvanyi
(1)
1
Biologie Cellulaire et Cancer
2 CIT - (le programme) Cartes d'identité des tumeurs
3 Hospital Nacional de Pediatría J.P. Garrahan
4 Synergie Lyon Cancer-Platform of Bioinformatics-Gilles Thomas
5 Centre Léon Bérard [Lyon]
6 Département de Biologie des Tumeurs
7 Institut Curie [Paris]
8 Institut de la Vision
9 Cancer et génome: Bioinformatique, biostatistiques et épidémiologie d'un système complexe
10 Hub Bioinformatique et Biostatistique - Bioinformatics and Biostatistics HUB
11 C3BI - Centre de Bioinformatique, Biostatistique et Biologie Intégrative
12 Signalisation, radiobiologie et cancer
13 iBraiN - Imaging, Brain & Neuropsychiatry
14 Hôpital Bretonneau
15 U830 - Unité de génétique et biologie des cancers
16 Département de Recherche Translationnelle
17 Centre de recherche de l'Institut Curie [Paris]
18 GeCo - Genomics Consulting
19 Institut de Recerca Pediàtrica Hospital Sant Joan de Déu [Barcelona, Spain]
20 Hospital Sant Joan de Déu [Barcelona]
21 CONICET - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas [Buenos Aires]
22 CHU Rouen
23 Département d'Imagerie Médicale [Institut Curie]
24 FunGeST - Génomique fonctionnelle des tumeurs solides = Functional Genomics of Solid Tumors [CRC]
25 CRC (UMR_S_1138 / U1138) - Centre de Recherche des Cordeliers
26 CHI Créteil
2 CIT - (le programme) Cartes d'identité des tumeurs
3 Hospital Nacional de Pediatría J.P. Garrahan
4 Synergie Lyon Cancer-Platform of Bioinformatics-Gilles Thomas
5 Centre Léon Bérard [Lyon]
6 Département de Biologie des Tumeurs
7 Institut Curie [Paris]
8 Institut de la Vision
9 Cancer et génome: Bioinformatique, biostatistiques et épidémiologie d'un système complexe
10 Hub Bioinformatique et Biostatistique - Bioinformatics and Biostatistics HUB
11 C3BI - Centre de Bioinformatique, Biostatistique et Biologie Intégrative
12 Signalisation, radiobiologie et cancer
13 iBraiN - Imaging, Brain & Neuropsychiatry
14 Hôpital Bretonneau
15 U830 - Unité de génétique et biologie des cancers
16 Département de Recherche Translationnelle
17 Centre de recherche de l'Institut Curie [Paris]
18 GeCo - Genomics Consulting
19 Institut de Recerca Pediàtrica Hospital Sant Joan de Déu [Barcelona, Spain]
20 Hospital Sant Joan de Déu [Barcelona]
21 CONICET - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas [Buenos Aires]
22 CHU Rouen
23 Département d'Imagerie Médicale [Institut Curie]
24 FunGeST - Génomique fonctionnelle des tumeurs solides = Functional Genomics of Solid Tumors [CRC]
25 CRC (UMR_S_1138 / U1138) - Centre de Recherche des Cordeliers
26 CHI Créteil
Jing Liu
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759117
- ORCID : 0000-0002-8290-3494
Daniela Ottaviani
- Fonction : Auteur
- PersonId : 811044
- ORCID : 0000-0001-6573-162X
Céline Desbrousses
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802910
- ORCID : 0000-0003-1664-5148
Elodie Chapeaublanc
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1188545
- IdHAL : echapeau
- ORCID : 0000-0002-9668-7753
Rosario Aschero
- Fonction : Auteur
- PersonId : 811045
- ORCID : 0000-0001-5971-3417
Nanor Sirab
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760737
- ORCID : 0000-0003-4799-2425
Clément Hua
- Fonction : Auteur
- PersonId : 811046
- ORCID : 0000-0003-0745-960X
Sacha Reichman
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762376
- ORCID : 0000-0003-1776-6339
- IdRef : 146764366
Anne Biton
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764903
- ORCID : 0000-0002-3814-4195
Liliana Mirabal-Ortega
- Fonction : Auteur
- PersonId : 804484
- ORCID : 0000-0001-8464-867X
Fariba Némati
- Fonction : Auteur
- PersonId : 811047
- ORCID : 0000-0001-8879-7592
Sylvain Baulande
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764519
- ORCID : 0000-0003-3104-1684
- IdRef : 069811245
Odette Mariani
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760124
- ORCID : 0000-0002-3517-4399
Florent Dufour
- Fonction : Auteur
- PersonId : 766697
- ORCID : 0000-0003-2671-5576
Alexandre Matet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 775271
- ORCID : 0000-0002-9721-777X
Jaume Catala-Mora
- Fonction : Auteur
- PersonId : 811048
- ORCID : 0000-0002-9386-5980
Emmanuel Barillot
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756297
- ORCID : 0000-0003-2724-2002
- IdRef : 147492092
Paula Schaiquevich
- Fonction : Auteur
- PersonId : 811049
- ORCID : 0000-0002-2568-4731
Dominique Stoppa-Lyonnet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 770393
- ORCID : 0000-0002-5438-8309
- IdRef : 050298550
Hervé Brisse
- Fonction : Auteur
- PersonId : 801453
- ORCID : 0000-0003-2794-5875
Isabelle Bernard-Pierrot
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758638
- IdHAL : isabelle-bernard-pierrot
- ORCID : 0000-0002-8967-5092
- IdRef : 181817578
Eric Letouzé
- Fonction : Auteur
- PersonId : 766626
- ORCID : 0000-0002-6369-2839
- IdRef : 148477364
Alain Viari
- Fonction : Auteur
- PersonId : 18170
- IdHAL : alain-viari
- ORCID : 0000-0002-1329-7777
- IdRef : 081478151
Angel Carcaboso
- Fonction : Auteur
- PersonId : 804391
- ORCID : 0000-0002-8485-426X
Celio Pouponnot
- Fonction : Auteur
- PersonId : 741154
- IdHAL : celio-pouponnot
- ORCID : 0000-0002-9795-0496
- IdRef : 137722761
Guillermo Chantada
- Fonction : Auteur
- PersonId : 798407
- ORCID : 0000-0002-9375-9336
François Radvanyi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756858
- ORCID : 0000-0002-5696-6424
- IdRef : 033140774
Résumé
Retinoblastoma is the most frequent intraocular malignancy in children, originating from a maturing cone precursor in the developing retina. Little is known on the molecular basis underlying the biological and clinical behavior of this cancer. Here, using multi-omics data, we demonstrate the existence of two retinoblastoma subtypes. Subtype 1, of earlier onset, includes most of the heritable forms. It harbors few genetic alterations other than the initiating RB1 inactivation and corresponds to differentiated tumors expressing mature cone markers. By contrast, subtype 2 tumors harbor frequent recurrent genetic alterations including MYCN -amplification. They express markers of less differentiated cone together with neuronal/ganglion cell markers with marked inter- and intra-tumor heterogeneity. The cone dedifferentiation in subtype 2 is associated with stemness features including low immune and interferon response, E2F and MYC/MYCN activation and a higher propensity for metastasis. The recognition of these two subtypes, one maintaining a cone-differentiated state, and the other, more aggressive, associated with cone dedifferentiation and expression of neuronal markers, opens up important biological and clinical perspectives for retinoblastomas.
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