An open-label randomized controlled trial of the effect of lopinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir plus IFN-β-1a and hydroxychloroquine in hospitalized patients with COVID-19
Florence Ader
(1, 2)
,
Nathan Peiffer-Smadja
(3, 4, 5)
,
Julien Poissy
(6, 7)
,
Maude Bouscambert-Duchamp
(2, 1, 8)
,
Drifa Belhadi
(9, 4, 10)
,
Alpha Diallo
(11)
,
Christelle Delmas
(12)
,
Juliette Saillard
(12)
,
Aline Dechanet
(9, 13)
,
Noémie Mercier
(11)
,
Axelle Dupont
(9, 13, 10)
,
Toni Alfaiate
(9, 13, 10)
,
François-Xavier Lescure
(4, 13)
,
François Raffi
(14)
,
François Goehringer
(15)
,
Antoine Kimmoun
(16, 17, 18)
,
Stéphane Jaureguiberry
(19, 20)
,
Jean Reignier
(21, 22)
,
Saad Nseir
(6, 7)
,
François Danion
(23)
,
Raphael Clere-Jehl
(24, 23, 25, 26)
,
Kévin Bouiller
(27, 28)
,
Jean-Christophe Navellou
(28)
,
Violaine Tolsma
(29)
,
André Cabié
(30, 31)
,
Clément Dubost
(32, 33)
,
Johan Courjon
(34, 35)
,
Sylvie Leroy
(36, 37)
,
Joy Mootien
(38)
,
Rostane Gaci
(39)
,
Bruno Mourvillier
(40, 41)
,
Emmanuel Faure
(42, 7)
,
Valérie Pourcher
(43, 20)
,
Sébastien Gallien
(44, 45)
,
Odile Launay
(46)
,
Karine Lacombe
(43, 47)
,
Jean-Philippe Lanoix
(48)
,
Alain Makinson
(49, 50)
,
Guillaume Martin-Blondel
(51, 52)
,
Lila Bouadma
(4, 13)
,
Elisabeth Botelho-Nevers
(53, 54)
,
Amandine Gagneux-Brunon
(53, 54, 55)
,
Olivier Epaulard
(56, 57, 58)
,
Lionel Piroth
(59)
,
Florent Wallet
(1)
,
Jean-Christophe Richard
(60, 61)
,
Jean Reuter
(62)
,
Thérèse Staub
(62)
,
Bruno Lina
(2, 8, 1)
,
Marion Noret
(63)
,
Claire Andrejak
(64, 48)
,
Minh Patrick Lê
(13, 65)
,
Gilles Peytavin
(4, 13)
,
Maya Hites
(66)
,
Dominique Costagliola
(43)
,
Yazdan Yazdanpanah
(4, 3)
,
Charles Burdet
(4, 9, 10)
,
France Mentré
(4, 9, 10)
1
HCL -
Hospices Civils de Lyon
2 CIRI - Centre International de Recherche en Infectiologie
3 Services de Maladies Infectieuses et Tropicales [CHU Bichat]
4 IAME (UMR_S_1137 / U1137) - Infection, Anti-microbiens, Modélisation, Evolution
5 Imperial College London
6 UGSF - Unité de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle - UMR 8576
7 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
8 CIRI-VirPath - Virology and human respiratory Pathologies - Virology and human respiratory Pathologies [CIRI]
9 CIC 1425 - Centre d'investigation Clinique [CHU Bichat] - Épidémiologie clinique
10 DEBRC - Département d'Epidemiologie, Biostatistique et Recherche Clinique
11 ANRS France Recherche Nord & sud Sida-hiv hépatites
12 Institut de Santé Publique
13 AP-HP - Hôpital Bichat - Claude Bernard [Paris]
14 CIC Nantes - Centre d’Investigation Clinique de Nantes
15 Service des Maladies Infectieuses et Tropicales [CHRU Nancy]
16 DCAC - Défaillance Cardiovasculaire Aiguë et Chronique
17 INI-CRCT - Cardiovascular and Renal Clinical Trialists [Vandoeuvre-les-Nancy]
18 Service de Réanimation Médicale [CHRU Nancy]
19 Hôpital Bicêtre [AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre]
20 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
21 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
22 UN - Université de Nantes
23 HUS - Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
24 IRM - Immuno-Rhumatologie Moléculaire
25 Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg
26 FMTS - Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
27 LCE - Laboratoire Chrono-environnement (UMR 6249)
28 CHRU Besançon - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon
29 Centre Hospitalier Annecy-Genevois [Saint-Julien-en-Genevois]
30 PCCEI - Pathogenesis and Control of Chronic and Emerging Infections
31 CHU de Martinique - Centre Hospitalier Universitaire de Martinique [Fort-de-France, Martinique]
32 HIA Begin - Hôpital d'Instruction des Armées Begin [Saint-Mandé, France]
33 CB - CB - Centre Borelli - UMR 9010
34 C3M - Centre méditerranéen de médecine moléculaire
35 CHU Nice - Centre Hospitalier Universitaire de Nice
36 IPMC - Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire
37 OncoAge - FHU OncoAge - Pathologies liées à l’âge [CHU Nice]
38 CH E.Muller Mulhouse - Centre Hospitalier Emile Muller [Mulhouse]
39 CHR Metz-Thionville - Centre hospitalier régional Metz-Thionville
40 CHU Reims - Hôpital universitaire Robert Debré [Reims]
41 URCA - Université de Reims Champagne-Ardenne
42 Université Lille Nord de France (COMUE)
43 iPLESP - Institut Pierre Louis d'Epidémiologie et de Santé Publique
44 Service d'immunologie clinique et maladies infectieuses [Hôpitaux universitaires CHU Henri Mondor]
45 UPEC Médecine - Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Faculté de médecine
46 CIC 1417 - CIC Cochin Pasteur
47 CHU Saint-Antoine [AP-HP]
48 AGIR - Agents infectieux, résistance et chimiothérapie - UR UPJV 4294
49 CIC Montpellier
50 TransVIHMI - Recherches Translationnelles sur le VIH et les maladies infectieuses endémiques et émergentes
51 Infinity - Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires
52 Service Maladies infectieuses et tropicales [CHU Toulouse]
53 CIRI-GIMAP - Physiopathologie et biothérapies des infections muqueuses [CIRI]
54 CHU ST-E - Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne]
55 CIC-EC 1408 - Centre d'Investigation Clinique - Epidémiologie Clinique [CHU Saint-Etienne]
56 CHUGA - Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
57 UGA - Université Grenoble Alpes
58 IBS - UMR 5075 - Institut de biologie structurale
59 CIC-EC - Centre d'Investigation Clinique 1432 (Dijon) - Epidemiologie Clinique/Essais Cliniques
60 Hôpital de la Croix-Rousse [CHU - HCL]
61 CREATIS - Centre de Recherche en Acquisition et Traitement de l'Image pour la Santé
62 CHL - Centre Hospitalier de Luxembourg [Luxembourg]
63 RENARCI - Réseau national de recherche clinique en infectiologie
64 CHU Amiens-Picardie
65 OPTeN (UMR_S 1144 / U1144) - Optimisation thérapeutique en Neuropsychopharmacologie
66 ULB - Université libre de Bruxelles
2 CIRI - Centre International de Recherche en Infectiologie
3 Services de Maladies Infectieuses et Tropicales [CHU Bichat]
4 IAME (UMR_S_1137 / U1137) - Infection, Anti-microbiens, Modélisation, Evolution
5 Imperial College London
6 UGSF - Unité de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle - UMR 8576
7 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
8 CIRI-VirPath - Virology and human respiratory Pathologies - Virology and human respiratory Pathologies [CIRI]
9 CIC 1425 - Centre d'investigation Clinique [CHU Bichat] - Épidémiologie clinique
10 DEBRC - Département d'Epidemiologie, Biostatistique et Recherche Clinique
11 ANRS France Recherche Nord & sud Sida-hiv hépatites
12 Institut de Santé Publique
13 AP-HP - Hôpital Bichat - Claude Bernard [Paris]
14 CIC Nantes - Centre d’Investigation Clinique de Nantes
15 Service des Maladies Infectieuses et Tropicales [CHRU Nancy]
16 DCAC - Défaillance Cardiovasculaire Aiguë et Chronique
17 INI-CRCT - Cardiovascular and Renal Clinical Trialists [Vandoeuvre-les-Nancy]
18 Service de Réanimation Médicale [CHRU Nancy]
19 Hôpital Bicêtre [AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre]
20 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
21 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
22 UN - Université de Nantes
23 HUS - Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
24 IRM - Immuno-Rhumatologie Moléculaire
25 Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg
26 FMTS - Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg
27 LCE - Laboratoire Chrono-environnement (UMR 6249)
28 CHRU Besançon - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon
29 Centre Hospitalier Annecy-Genevois [Saint-Julien-en-Genevois]
30 PCCEI - Pathogenesis and Control of Chronic and Emerging Infections
31 CHU de Martinique - Centre Hospitalier Universitaire de Martinique [Fort-de-France, Martinique]
32 HIA Begin - Hôpital d'Instruction des Armées Begin [Saint-Mandé, France]
33 CB - CB - Centre Borelli - UMR 9010
34 C3M - Centre méditerranéen de médecine moléculaire
35 CHU Nice - Centre Hospitalier Universitaire de Nice
36 IPMC - Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire
37 OncoAge - FHU OncoAge - Pathologies liées à l’âge [CHU Nice]
38 CH E.Muller Mulhouse - Centre Hospitalier Emile Muller [Mulhouse]
39 CHR Metz-Thionville - Centre hospitalier régional Metz-Thionville
40 CHU Reims - Hôpital universitaire Robert Debré [Reims]
41 URCA - Université de Reims Champagne-Ardenne
42 Université Lille Nord de France (COMUE)
43 iPLESP - Institut Pierre Louis d'Epidémiologie et de Santé Publique
44 Service d'immunologie clinique et maladies infectieuses [Hôpitaux universitaires CHU Henri Mondor]
45 UPEC Médecine - Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Faculté de médecine
46 CIC 1417 - CIC Cochin Pasteur
47 CHU Saint-Antoine [AP-HP]
48 AGIR - Agents infectieux, résistance et chimiothérapie - UR UPJV 4294
49 CIC Montpellier
50 TransVIHMI - Recherches Translationnelles sur le VIH et les maladies infectieuses endémiques et émergentes
51 Infinity - Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires
52 Service Maladies infectieuses et tropicales [CHU Toulouse]
53 CIRI-GIMAP - Physiopathologie et biothérapies des infections muqueuses [CIRI]
54 CHU ST-E - Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne]
55 CIC-EC 1408 - Centre d'Investigation Clinique - Epidémiologie Clinique [CHU Saint-Etienne]
56 CHUGA - Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
57 UGA - Université Grenoble Alpes
58 IBS - UMR 5075 - Institut de biologie structurale
59 CIC-EC - Centre d'Investigation Clinique 1432 (Dijon) - Epidemiologie Clinique/Essais Cliniques
60 Hôpital de la Croix-Rousse [CHU - HCL]
61 CREATIS - Centre de Recherche en Acquisition et Traitement de l'Image pour la Santé
62 CHL - Centre Hospitalier de Luxembourg [Luxembourg]
63 RENARCI - Réseau national de recherche clinique en infectiologie
64 CHU Amiens-Picardie
65 OPTeN (UMR_S 1144 / U1144) - Optimisation thérapeutique en Neuropsychopharmacologie
66 ULB - Université libre de Bruxelles
Julien Poissy
- Fonction : Auteur
- PersonId : 772854
- ORCID : 0000-0001-6017-5353
- IdRef : 130252735
Antoine Kimmoun
- Fonction : Auteur
- PersonId : 782318
- IdRef : 150592183
Saad Nseir
- Fonction : Auteur
- PersonId : 910837
- ORCID : 0000-0002-7618-0357
- IdRef : 103027351
Kévin Bouiller
- Fonction : Auteur
- PersonId : 785201
- IdHAL : kevin-bouiller
- ORCID : 0000-0002-2177-4318
Clément Dubost
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1371001
- IdRef : 145852059
Emmanuel Faure
- Fonction : Auteur
- PersonId : 763120
- ORCID : 0000-0003-2618-2706
Valérie Pourcher
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1067460
- ORCID : 0000-0001-7378-2179
- IdRef : 253880319
Sébastien Gallien
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760825
- IdHAL : sebastien-gallien
- ORCID : 0000-0002-8033-0936
Karine Lacombe
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761537
- ORCID : 0000-0001-8772-9029
- IdRef : 111113245
Jean-Philippe Lanoix
- Fonction : Auteur
- PersonId : 748225
- IdHAL : jplanoix
- ORCID : 0000-0003-0463-4636
- IdRef : 137758480
Alain Makinson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 778550
- ORCID : 0000-0003-2817-8444
Guillaume Martin-Blondel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1094314
- ORCID : 0000-0002-8363-7028
- IdRef : 138922896
Elisabeth Botelho-Nevers
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1452409
- IdHAL : ebotelhonevers
- ORCID : 0000-0003-2773-7750
- IdRef : 128018674
Amandine Gagneux-Brunon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1157668
- ORCID : 0000-0002-0892-2187
- IdRef : 169461114
Florent Wallet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 791093
- ORCID : 0000-0003-3174-6246
Jean-Christophe Richard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 955041
- IdHAL : jean-christopherichard
- ORCID : 0000-0003-1503-3035
- IdRef : 074479407
Bruno Lina
- Fonction : Auteur
- PersonId : 837368
- ORCID : 0000-0002-8959-2123
- IdRef : 075685132
Claire Andrejak
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1144520
- IdHAL : claire-andrejak
- ORCID : 0000-0002-9998-8578
- IdRef : 11107410X
Résumé
Objectives: We evaluated the clinical, virological and safety outcomes of lopinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir-interferon (IFN)-β-1a, hydroxychloroquine or remdesivir in comparison to standard of care (control) in coronavirus 2019 disease (COVID-19) inpatients requiring oxygen and/or ventilatory support.
Methods: We conducted a phase III multicentre, open-label, randomized 1:1:1:1:1, adaptive, controlled trial (DisCoVeRy), an add-on to the Solidarity trial (NCT04315948, EudraCT2020-000936-23). The primary outcome was the clinical status at day 15, measured by the WHO seven-point ordinal scale. Secondary outcomes included quantification of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in respiratory specimens and pharmacokinetic and safety analyses. We report the results for the lopinavir/ritonavir-containing arms and for the hydroxychloroquine arm, trials of which were stopped prematurely.
Results: The intention-to-treat population included 583 participants-lopinavir/ritonavir (n = 145), lopinavir/ritonavir-IFN-β-1a (n = 145), hydroxychloroquine (n = 145), control (n = 148)-among whom 418 (71.7%) were male, the median age was 63 years (IQR 54-71), and 211 (36.2%) had a severe disease. The day-15 clinical status was not improved with the investigational treatments: lopinavir/ritonavir versus control, adjusted odds ratio (aOR) 0.83, (95% confidence interval (CI) 0.55-1.26, p 0.39), lopinavir/ritonavir-IFN-β-1a versus control, aOR 0.69 (95%CI 0.45-1.04, p 0.08), and hydroxychloroquine versus control, aOR 0.93 (95%CI 0.62-1.41, p 0.75). No significant effect of investigational treatment was observed on SARS-CoV-2 clearance. Trough plasma concentrations of lopinavir and ritonavir were higher than those expected, while those of hydroxychloroquine were those expected with the dosing regimen. The occurrence of serious adverse events was significantly higher in participants allocated to the lopinavir/ritonavir-containing arms.
Conclusion: In adults hospitalized for COVID-19, lopinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir-IFN-β-1a and hydroxychloroquine improved neither the clinical status at day 15 nor SARS-CoV-2 clearance in respiratory tract specimens.