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Article Dans Une Revue Genetics in Medicine Année : 2021

Biallelic variants in PCDHGC4 cause a novel neurodevelopmental syndrome with progressive microcephaly, seizures, and joint anomalies

Maria Iqbal , Reza Maroofian , Büşranur Çavdarli , Florence Riccardi (1, 2) , Michael Field , Siddharth Banka , Dalal K Bubshait , Yun Li , Jozef Hertecant , Shahid Mahmood Baig , David Dyment , Stephanie Efthymiou , Uzma Abdullah , Ehtisham Ul Haq Makhdoom , Zafar Ali , Tobias Scherf de Almeida , Florence Molinari (1) , Cécile Mignon-Ravix (1) , Brigitte Chabrol (3) , Jayne Antony , Lesley Ades , Alistair T Pagnamenta , Adam Jackson , Sofia Douzgou , J C Ambrose , P Arumugam , M Bleda , F Boardman-Pretty , C R Boustred , H Brittain , M J Caulfield , G C Chan , T Fowler , A Giess , A Hamblin , S Henderson , T J P Hubbard , R Jackson , L J Jones , D Kasperaviciute , M Kayikci , A Kousathanas , L Lahnstein , S E A Leigh , I U Leong , F J Lopez , F Maleady-Crowe , L Moutsianas , M Mueller , N Murugaesu , A C Need , P O’donovan , C A Odhams , C Patch , D Perez-Gil , M B Pereira , J Pullinger , T Rahim , A Rendon , T Rogers , K Savage , K Sawant , R H Scott , A Siddiq , A Sieghart , S C Smith , A Sosinsky , A Stuckey , M Tanguy , E R A Thomas , S R Thompson , A Tucci , E Walsh , M J Welland , E Williams , K Witkowska , S M Wood , Christian Beetz , Vasiliki Karageorgou , Barbara Vona , Aboulfazl Rad , Jamshaid Mahmood Baig , Tipu Sultan , Javeria Raza Alvi , Shazia Maqbool , Fatima Rahman , Mehran Beiraghi Toosi , Farah Ashrafzadeh , Shima Imannezhad , Ehsan Ghayoor Karimiani , Yasra Sarwar , Sheraz Khan , Muhammad Jameel , Angelika A Noegel , Birgit Budde , Janine Altmüller , Susanne Motameny , Wolfgang Höhne , Henry Houlden , Peter Nürnberg , Bernd Wollnik , Laurent Villard (1, 2) , Fowzan Sami Alkuraya , Matthew Osmond , Muhammad Sajid Hussain , Gökhan Yigit
Maria Iqbal
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Reza Maroofian
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Büşranur Çavdarli
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Michael Field
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Siddharth Banka
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Dalal K Bubshait
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Yun Li
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Jozef Hertecant
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Shahid Mahmood Baig
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David Dyment
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Stephanie Efthymiou
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Uzma Abdullah
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Ehtisham Ul Haq Makhdoom
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Zafar Ali
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Tobias Scherf de Almeida
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Jayne Antony
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Lesley Ades
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Alistair T Pagnamenta
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Adam Jackson
Sofia Douzgou
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J C Ambrose
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P Arumugam
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M Bleda
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F Boardman-Pretty
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C R Boustred
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H Brittain
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M J Caulfield
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G C Chan
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T Fowler
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A Giess
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A Hamblin
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S Henderson
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T J P Hubbard
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R Jackson
L J Jones
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D Kasperaviciute
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M Kayikci
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A Kousathanas
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L Lahnstein
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S E A Leigh
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I U Leong
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F J Lopez
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F Maleady-Crowe
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L Moutsianas
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M Mueller
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N Murugaesu
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P O’donovan
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C A Odhams
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C Patch
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D Perez-Gil
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J Pullinger
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T Rahim
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Vasiliki Karageorgou
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Jamshaid Mahmood Baig
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Javeria Raza Alvi
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Fatima Rahman
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Shima Imannezhad
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Ehsan Ghayoor Karimiani
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Yasra Sarwar
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Sheraz Khan
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Muhammad Jameel
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Angelika A Noegel
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Birgit Budde
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Janine Altmüller
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Susanne Motameny
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Wolfgang Höhne
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Henry Houlden
Peter Nürnberg
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Bernd Wollnik
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Fowzan Sami Alkuraya
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Matthew Osmond
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Muhammad Sajid Hussain
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Gökhan Yigit
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Résumé

PURPOSE: We aimed to define a novel autosomal recessive neurodevelopmental disorder, characterize its clinical features, and identify the underlying genetic cause for this condition. METHODS: We performed a detailed clinical characterization of 19 individuals from nine unrelated, consanguineous families with a neurodevelopmental disorder. We used genome/exome sequencing approaches, linkage and cosegregation analyses to identify disease-causing variants, and we performed three-dimensional molecular in silico analysis to predict causality of variants where applicable. RESULTS: In all affected individuals who presented with a neurodevelopmental syndrome with progressive microcephaly, seizures, and intellectual disability we identified biallelic disease-causing variants in Protocadherin-gamma-C4 (PCDHGC4). Five variants were predicted to induce premature protein truncation leading to a loss of PCDHGC4 function. The three detected missense variants were located in extracellular cadherin (EC) domains EC5 and EC6 of PCDHGC4, and in silico analysis of the affected residues showed that two of these substitutions were predicted to influence the Ca 2+-binding affinity, which is essential for multimerization of the protein, whereas the third missense variant directly influenced the cis-dimerization interface of PCDHGC4. CONCLUSION: We show that biallelic variants in PCDHGC4 are causing a novel autosomal recessive neurodevelopmental disorder and link PCDHGC4 as a member of the clustered PCDH family to a Mendelian disorder in humans.

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Citer

Maria Iqbal, Reza Maroofian, Büşranur Çavdarli, Florence Riccardi, Michael Field, et al.. Biallelic variants in PCDHGC4 cause a novel neurodevelopmental syndrome with progressive microcephaly, seizures, and joint anomalies. Genetics in Medicine, 2021, ⟨10.1038/s41436-021-01260-4⟩. ⟨hal-03322569⟩

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