Integrative approach to interpret DYRK1A variants, leading to a frequent neurodevelopmental disorder
Jeremie Courraud
(1, 2)
,
Eric Chater-Diehl
(3)
,
Benjamin Durand
(1, 2)
,
Marie Vincent
(4)
,
Maria del Mar Muniz Moreno
(1, 2)
,
Imène Boujelbene
(2)
,
Nathalie Drouot
(1, 2)
,
Lauréline Genschik
(2)
,
Elise Schaefer
(5)
,
Mathilde Nizon
(4)
,
Bénédicte Gerard
(6)
,
Marc Abramowicz
,
Benjamin Cogné
(4)
,
Lucas Bronicki
,
Lydie Burglen
,
Magalie Barth
,
Perrine Charles
,
Estelle Colin
,
Christine Coubes
,
Albert David
(4)
,
Bruno Delobel
,
Florence Demurger
,
Sandrine Passemard
,
Anne-Sophie Denommé
(7)
,
Laurence Faivre
(7)
,
Claire Feger
,
Melanie Fradin
(8)
,
Christine Francannet
,
David Genevieve
(9, 10)
,
Alice Goldenberg
(11)
,
Anne-Marie Guerrot
(11)
,
Bertrand Isidor
(4)
,
Katrine M. Johannesen
,
Boris Keren
,
Maria Kibæk
,
Paul Kuentz
(7)
,
Michele Mathieu-Dramard
,
Bénédicte Demeer
,
Julia Metreau
,
Rikke Steensbjerre Møller
,
Sébastien Moutton
(7)
,
Laurent Pasquier
(8)
,
Kristina Pilekær Sørensen
,
Laurence Perrin
,
Mathilde Renaud
,
Pascale Saugier
(11)
,
Marlene Rio
(12)
,
Joane Svane
,
Julien Thevenon
,
Frederic Tran Mau Them
,
Cathrine Elisabeth Tronhjem
,
Antonio Vitobello
,
Valerie Layet
,
Marie-Christine Birling
(1, 2)
,
Severine Drunat
,
Allan Bayat
,
Christèle Dubourg
(13, 8)
,
Salima El Chehadeh
,
Christina Fagerberg
,
Cyril Mignot
,
Michel Guipponi
,
Thierry Bienvenu
(14)
,
Yann Herault
(1, 2)
,
Julie Thompson
(15)
,
Marjolaine Willems
(9)
,
Jean-Louis Mandel
(1, 2)
,
Rosanna Weksberg
(16)
,
Amelie Piton
(1, 2, 17)
1
CBI -
Centre for Integrative Biology
2 IGBMC - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
3 SickKids - The Hospital for sick children [Toronto]
4 ITX - ITX - unité de recherche de l'institut du thorax
5 LGM - Laboratoire de Génétique Médicale
6 HUS - Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
7 LNC - Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231]
8 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
9 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
10 Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB)
11 GPMCND - Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
12 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
13 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
14 IPNP - U1266 Inserm - Institut de psychiatrie et neurosciences de Paris
15 ICube - Laboratoire des sciences de l'ingénieur, de l'informatique et de l'imagerie
16 University of Toronto
17 IUF - Institut universitaire de France
2 IGBMC - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
3 SickKids - The Hospital for sick children [Toronto]
4 ITX - ITX - unité de recherche de l'institut du thorax
5 LGM - Laboratoire de Génétique Médicale
6 HUS - Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
7 LNC - Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231]
8 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
9 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
10 Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB)
11 GPMCND - Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
12 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
13 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
14 IPNP - U1266 Inserm - Institut de psychiatrie et neurosciences de Paris
15 ICube - Laboratoire des sciences de l'ingénieur, de l'informatique et de l'imagerie
16 University of Toronto
17 IUF - Institut universitaire de France
Jeremie Courraud
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1103124
Maria del Mar Muniz Moreno
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1103125
Nathalie Drouot
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1103126
Mathilde Nizon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 781224
- ORCID : 0000-0003-2170-4210
Marc Abramowicz
- Fonction : Auteur
Benjamin Cogné
- Fonction : Auteur
- PersonId : 776524
- ORCID : 0000-0002-5503-6292
Lucas Bronicki
- Fonction : Auteur
Lydie Burglen
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757604
- ORCID : 0000-0002-1119-6809
- IdRef : 074482831
Magalie Barth
- Fonction : Auteur
Perrine Charles
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1364656
- ORCID : 0000-0002-3108-2171
- IdRef : 09424524X
Estelle Colin
- Fonction : Auteur
Christine Coubes
- Fonction : Auteur
Bruno Delobel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1481699
- ORCID : 0000-0002-0444-4763
- IdRef : 114953147
Florence Demurger
- Fonction : Auteur
Sandrine Passemard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759229
- ORCID : 0000-0002-0242-4566
Laurence Faivre
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757929
- ORCID : 0000-0001-9770-444X
Claire Feger
- Fonction : Auteur
Melanie Fradin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1103127
Christine Francannet
- Fonction : Auteur
David Genevieve
- Fonction : Auteur
- PersonId : 907874
- ORCID : 0000-0001-6928-6287
- IdRef : 068913532
Katrine M. Johannesen
- Fonction : Auteur
Boris Keren
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764775
- ORCID : 0000-0001-6172-8247
Maria Kibæk
- Fonction : Auteur
Paul Kuentz
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762955
- ORCID : 0000-0003-2814-6303
- IdRef : 163984565
Michele Mathieu-Dramard
- Fonction : Auteur
Bénédicte Demeer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1149980
- ORCID : 0000-0001-5266-7710
- IdRef : 083633510
Julia Metreau
- Fonction : Auteur
Rikke Steensbjerre Møller
- Fonction : Auteur
Kristina Pilekær Sørensen
- Fonction : Auteur
Laurence Perrin
- Fonction : Auteur
Mathilde Renaud
- Fonction : Auteur
Joane Svane
- Fonction : Auteur
Julien Thevenon
- Fonction : Auteur
Frederic Tran Mau Them
- Fonction : Auteur
Cathrine Elisabeth Tronhjem
- Fonction : Auteur
Antonio Vitobello
- Fonction : Auteur
Valerie Layet
- Fonction : Auteur
Marie-Christine Birling
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1103128
Severine Drunat
- Fonction : Auteur
Allan Bayat
- Fonction : Auteur
Salima El Chehadeh
- Fonction : Auteur
- PersonId : 763714
- ORCID : 0000-0003-1613-6570
Christina Fagerberg
- Fonction : Auteur
Cyril Mignot
- Fonction : Auteur
Michel Guipponi
- Fonction : Auteur
Thierry Bienvenu
- Fonction : Auteur
- PersonId : 763847
- ORCID : 0000-0002-5953-2728
Yann Herault
- Fonction : Auteur
- PersonId : 741744
- IdHAL : yann-herault
- ORCID : 0000-0001-7049-6900
- IdRef : 077172639
Julie Thompson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 739364
- IdHAL : julie-thompson
- ORCID : 0000-0003-4893-3478
Marjolaine Willems
- Fonction : Auteur
- PersonId : 770263
- ORCID : 0000-0002-2959-0935
- IdRef : 26522988X
Jean-Louis Mandel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 844302
Amelie Piton
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- Fonction : Auteur correspondant
- PersonId : 1103129
- IdHAL : amelie-piton
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Résumé
Purpose: DYRK1A syndrome is among the most frequent monogenic forms of intellectual disability (ID). We refined the molecular and clinical description of this disorder and developed tools to improve interpretation of missense variants, which remains a major challenge in human genetics.Methods: We reported clinical and molecular data for 50 individuals with ID harboring DYRK1A variants and developed (1) a specific DYRK1A clinical score; (2) amino acid conservation data generated from 100 DYRK1A sequences across different taxa; (3) in vitro overexpression assays to study level, cellular localization, and kinase activity of DYRK1A mutant proteins; and (4) a specific blood DNA methylation signature.Results: This integrative approach was successful to reclassify several variants as pathogenic. However, we questioned the involvement of some others, such as p.Thr588Asn, still reported as likely pathogenic, and showed it does not cause an obvious phenotype in mice.Conclusion: Our study demonstrated the need for caution when interpreting variants in DYRK1A, even those occurring de novo. The tools developed will be useful to interpret accurately the variants identified in the future in this gene.
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Courraud et al - 2021 - Integrative approach to interpret DYRK1A variants.pdf (4.49 Mo)
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