Genome-wide analysis identifies novel susceptibility loci for myocardial infarction. - Archive ouverte HAL
Article Dans Une Revue European Heart Journal Année : 2021

Genome-wide analysis identifies novel susceptibility loci for myocardial infarction.

Jaana A Hartiala
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Yi Han
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Qiong Jia
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James R Hilser
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Pin Huang
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Janet Gukasyan
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William S Schwartzman
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Zhiheng Cai
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Subarna Biswas
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Nicholas L Smith
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Marcus Seldin
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Calvin Pan
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Margarete Mehrabian
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Aldons J Lusis
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Peter Bazeley
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Yan V Sun
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Chang Liu
Arshed A Quyyumi
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Markus Scholz
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Joachim Thiery
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Graciela E Delgado
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Marcus E Kleber
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Winfried März
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Laurence J Howe
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Folkert W Asselbergs
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Marion van Vugt
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Georgios J Vlachojannis
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Riyaz S Patel
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Leo-Pekka Lyytikäinen
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Mika Kähönen
Terho Lehtimäki
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Tuomo V M Nieminen
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Pekka Kuukasjärvi
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Jari O Laurikka
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Xuling Chang
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Chew-Kiat Heng
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Rong Jiang
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William E Kraus
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Elizabeth R Hauser
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Jane F Ferguson
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Muredach P Reilly
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Kaoru Ito
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Satoshi Koyama
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Yoichiro Kamatani
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Issei Komuro
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Lindsey K Stolze
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Casey E Romanoski
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Mohammad Daud Khan
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Adam W Turner
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Clint L Miller
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Redouane Aherrahrou
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Mete Civelek
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Lijiang Ma
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Johan L M Björkegren
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S Ram Kumar
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W H Wilson Tang
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Stanley L Hazen
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Hooman Allayee
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Résumé

While most patients with myocardial infarction (MI) have underlying coronary atherosclerosis, not all patients with coronary artery disease (CAD) develop MI. We sought to address the hypothesis that some of the genetic factors which establish atherosclerosis may be distinct from those that predispose to vulnerable plaques and thrombus formation. We carried out a genome-wide association study for MI in the UK Biobank (n∼472 000), followed by a meta-analysis with summary statistics from the CARDIoGRAMplusC4D Consortium (n∼167 000). Multiple independent replication analyses and functional approaches were used to prioritize loci and evaluate positional candidate genes. Eight novel regions were identified for MI at the genome wide significance level, of which effect sizes at six loci were more robust for MI than for CAD without the presence of MI. Confirmatory evidence for association of a locus on chromosome 1p21.3 harbouring choline-like transporter 3 (SLC44A3) with MI in the context of CAD, but not with coronary atherosclerosis itself, was obtained in Biobank Japan (n∼165 000) and 16 independent angiography-based cohorts (n∼27 000). Follow-up analyses did not reveal association of the SLC44A3 locus with CAD risk factors, biomarkers of coagulation, other thrombotic diseases, or plasma levels of a broad array of metabolites, including choline, trimethylamine N-oxide, and betaine. However, aortic expression of SLC44A3 was increased in carriers of the MI risk allele at chromosome 1p21.3, increased in ischaemic (vs. non-diseased) coronary arteries, up-regulated in human aortic endothelial cells treated with interleukin-1β (vs. vehicle), and associated with smooth muscle cell migration in vitro. A large-scale analysis comprising ∼831 000 subjects revealed novel genetic determinants of MI and implicated SLC44A3 in the pathophysiology of vulnerable plaques.

Dates et versions

hal-03187064 , version 1 (31-03-2021)

Identifiants

Citer

Jaana A Hartiala, Yi Han, Qiong Jia, James R Hilser, Pin Huang, et al.. Genome-wide analysis identifies novel susceptibility loci for myocardial infarction.. European Heart Journal, 2021, 42 (9), pp.919-933. ⟨10.1093/eurheartj/ehaa1040⟩. ⟨hal-03187064⟩

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