Germline IKAROS dimerization haploinsufficiency causes hematologic cytopenias and malignancies - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Blood Année : 2021

Germline IKAROS dimerization haploinsufficiency causes hematologic cytopenias and malignancies

Hye Sun Kuehn
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Julie Niemela
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Jennifer Stoddard
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Sara Ciullini Mannurita
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Tala Shahin
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Shubham Goel
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Mary Hintermeyer
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Raul Jimenez Heredi
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Mary Garofalo
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Laura Lucas
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Smriti Singh
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Annalisa Tondo
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Zachary David Jacobs
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William Gahl
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James Verbsky
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John Routes
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Charlotte Cunningham-Rundles
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Kaan Boztug
Eleonora Gambineri
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Thomas Fleisher
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Shanmuganathan Chandrakasan
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Sergio Rosenzweig
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Résumé

IKAROS is a transcription factor forming homo/hetero-dimers and regulating lymphocyte development and function. Germline mutations affecting IKAROS N-terminal DNA binding domain, acting in a haploinsufficient or dominant negative manner, cause immunodeficiency. Herein we describe four germline heterozygous IKAROS variants affecting its C-terminal dimerization domain by haploinsufficiency, in four unrelated families. Index patients presented with hematologic disease consisting of cytopenias (thrombocytopenia, anemia, neutropenia)/Evans syndrome, and malignancies (T-ALL, Burkitt lymphoma). These mutations are partially or completely deficient to form homo-and hetero-dimers, but do not affect the wild type allele function. Moreover, they alter key mechanisms of IKAROS gene regulation including sumoylation, protein stability, and the recruitment of the nucleosome remodeling and deacetylase complex; none of them affected the N-terminal DNA binding. These C-terminal dimerization mutations are largely associated with hematologic disorders, display dimerization haploinsufficency, incomplete clinical penetrance, and differ from previously reported allelic variants in their mechanism of action. Dimerization mutants contribute to the growing spectrum of IKAROS-associated diseases displaying a genotype-phenotype correlation.
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Dates et versions

hal-03065560 , version 1 (15-12-2020)

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Citer

Hye Sun Kuehn, Julie Niemela, Jennifer Stoddard, Sara Ciullini Mannurita, Tala Shahin, et al.. Germline IKAROS dimerization haploinsufficiency causes hematologic cytopenias and malignancies. Blood, In press, ⟨10.1182/blood.2020007292⟩. ⟨hal-03065560⟩

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