Depuis la synthèse des premiers dipeptides par Curtius 1 et Fisher 2 , les protéines ont constitué un objectif fascinant pour des générations de chimistes. Cinquante ans de développements méthodologiques ont été nécessaires pour aboutir en 1954 à la synthèse d'une hormone bioactive de 9 acides aminés (aa), l'ocytocine (Fig. 1). 3 En 1971, la synthèse d'une enzyme, la ribonucléase A (123 aa), a été réalisée par Merrifield 4 en enchaînant 246 réactions sur un support insoluble. 5 Ce tour de force a démontré la grande efficacité de la synthèse de peptides en phase solide (SPPS), qui est aujourd'hui un outil classique pour la synthèse automatisée de peptides composés de quelques dizaines d'acides aminés. Le dernier jalon marquant de cette épopée scientifique est l'invention du concept de « ligation chimique », ou des réactions chimiques sélectives sont mises en oeuvre en milieu aqueux pour lier des segments non-protégés obtenus par SPPS ou biotechnologie. Introduit en 1992 pour la synthèse d'une protéine dont le squelette est modifié, 6 il est adapté deux ans plus tard à une version « native » où une liaison peptidique est formée au site de jonction (Native Chemical Ligation, NCL, 7,8 Fig. 2A). 25 ans après sa découverte, cette réaction reste la plus utilisée pour la synthèse de protéines. 9 Elle a permis l'accès à des cibles de plus de 300 acides aminés 10,11 et a ouvert une voie inédite pour la synthèse parfaitement contrôlée de protéines natives ou modifiées spécifiquement au niveau de leur squelette ou de certaines chaînes latérales. En ce sens, l'approche « chimique » de la synthèse de protéines vient compléter les méthodes biotechnologiques exploitant des systèmes vivants, avec l'avantage de pouvoir créer des outils sur-mesure pour décrypter le vivant à une résolution atomique.