Combinatory therapy targeting mitochondrial oxidative phosphorylation improves efficacy of IDH mutant inhibitors in acute myeloid leukemia
2 MD Anderson Cancer Center [Houston]
3 ToxAlim-MeX - Métabolisme et Xénobiotiques
4 LEMM - Laboratoire d'Etude du Métabolisme des Médicaments
5 TBI - Toulouse Biotechnology Institute
6 TBI-MetaToul - MetaToul FluxoMet
7 CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
8 IRCM - U1194 Inserm - UM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
9 LIH - Luxembourg Institute of Health
10 Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB)
11 IUCT Oncopole - UMR 1037 - Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole
12 BFP - Biologie du fruit et pathologie
13 ToxAlim - ToxAlim
14 ICM - Institut régional de Cancérologie de Montpellier
15 Department of Medicine, Division of Haematology–Oncology, University of Pennsylvania
16 IPC - Institut Paoli-Calmettes
17 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
18 Laboratoire de Mesures Physiques
19 Réseau régional de cancérologie Onco-Occitanie
20 Agios Pharmaceuticals
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Résumé
Isocitrate dehydrogenases (IDH) are involved in redox control and central metabolism. Mutations in IDH induce epigenetic and transcriptional reprogramming, differentiation bias, BCL-2 dependence and susceptibility to mitochondrial inhibitors in cancer cells. Here we show that high sensitivity to mitochondrial oxidative phosphorylation (OxPHOS) inhibitors is due to an enhanced mitochondrial oxidative metabolism in cell lines, PDX and patients with acute myeloid leukemia (AML) harboring IDH mutation. Along with an increase in TCA cycle intermediates, this AML-specific metabolic behavior mechanistically occurs through the increase in methylation-driven CEBPα- and CPT1a-induced fatty acid oxidation, electron transport chain complex I activity and mitochondrial respiration in IDH1 mutant AML. Furthermore, an IDH mutant inhibitor that significantly and systematically reduces 2-HG oncometabolite transiently reverses mitochondrial FAO and OxPHOS gene signature and activities in patients who responded to the treatment and achieved the remission. However, at relapse or in patients who did not respond, IDH mutant inhibitor failed to block these mitochondrial properties. Accordingly, OxPHOS inhibitors such as IACS-010759 improve anti-AML efficacy of IDH mutant inhibitors alone and in combination with chemotherapy in vivo . This work provides a scientific rationale for combinatory mitochondrial-targeted therapies to treat IDH mutant-positive AML patients, especially those unresponsive to or relapsing from IDH mutant-specific inhibitors.